Introducción
Este tema describe una ruta muy fácil de dos pasos para obtener el precursor del Modafinilo (Provigil, Alertec, Modavigil) difenilmetanotioacetamida a partir de benhidrol (difenilmetanol) en un 90% de rendimiento y con un 95% de pureza. Se hace un lote de 200 g en un recipiente de 2000 ml utilizando agua como medio de reacción y acetato de etilo para la recristalización del producto. El difenilmetilbromuro se prepara in situ a partir de benzhidrol y se hace reaccionar con tiourea en una reacción de una sola olla para formar la sal de isotiouronio correspondiente. A continuación, la sal bruta se hace reaccionar con cloroacetamida (generando el catión tiolato in situ) y, tras filtración y lavado, se aísla la difenilmetiltioacetamida en excelente rendimiento y buena pureza. Tras la oxidación de la tioacetamida con peróxido de hidrógeno, seguida de recristalización, el rendimiento global de Modafinilo es del 67% a partir del benzhidrol.
Punto de ebullición: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Punto de fusión: 164 - 166 °C
Peso molecular: 273,35 g/mol
Densidad: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Índice de refracción: 1.646
Número CAS: 68693-11-8
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo de tres bocas de 0,5, 1 y 2 L (1 y 2 serán suficientes);
- Aparato de destilación;
- Soporte de retorta y abrazadera para sujetar el aparato;
- Termómetro de laboratorio (0 °C a 200 °C) con adaptador para matraz;
- Embudo de goteo de 0,5 L;
- Baño maría;
- Calentador;
- Agitador magnético;
- Balanza de laboratorio (de 0,1 a 200 g);
- Condensador de reflujo;
- Aspirador de chorro de agua;
- Matraz Buchner y embudo (o filtro Shott);
- Vasos de precipitados de 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Desecador de vacío;
- Probetas graduadas de 100 y 1000 ml;
- Varilla de vidrio.
Reactivos.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiourea 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobromuro HBr 48% acuoso 130 g, 1,61 mol;
- Agua destilada 3 L;
- Hidróxido sódico [solución acuosa NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Cloroacetamida 80 g, 0,84 mol;
- Ácido acético glacial, 610 ml;
- Peróxido de hidrógeno (H2O2) solución al 5,8 % 500 g;
- Metabisulfito sódico (Na2S2O5) 18,3 g;
- Acetato de etilo ~2 L;
- Metanol ~2 L.
Preparación de la sal de isotiouronio (IV)
Se añaden difenilmetanol (130 g, 0,7 mol) y tiourea (65 g, 0,85 mol) en matraces de fondo redondo de tres bocas de 0,5 l con termómetro y condensador de reflujo cargando con agua destilada (325 ml). La mezcla se calienta a 95 °C (se obtiene una emulsión) y a continuación se añade gradualmente HBr al 48% (130 g, 1,61 moles, 2,3 equivalentes) durante 0,5 horas a través de un embudo de goteo. El ácido debe añadirse hasta que la mezcla de reacción se vuelva completamente transparente. La mezcla se calienta a reflujo (106-107 °C) durante 0,5 horas y se enfría a 80-85 °C. A esta temperatura, se siembran en la mezcla varios cristales del producto y se agita la mezcla a esa temperatura durante 0,5 horas y después se enfría a 25 °C. Los cristales incoloros se recogen por filtración, se lavan con agua (200 ml) y se obtienen unos 240 g de sal de isotiouronio bruta húmeda.
Preparación de difenilmetiltioacetamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L con termómetro y condensador de reflujo con bromuro de difenilmetilisotiouronio crudo obtenido en húmedo (240 g) y agua (700 ml). La suspensión se calentó a 60 °C y se añadió solución acuosa de NaOH al 46% (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó hasta que se disolvió todo el sólido. A continuación, se enfrió a 60 °C y se añadió cloroacetamida (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) en cinco porciones por hora a 60-70 °C durante una hora a través de un embudo de goteo. La suspensión se agitó a 70 °C durante 4-5 horas. La mezcla se filtró en caliente y la torta se lavó con agua caliente (250 ml). Se obtiene difenilmetiltioacetamida cruda húmeda 220 g, rendimiento: 95% a partir de difenilmetanol. 20 g del producto se recristalizaron dos veces a partir de acetato de etilo, se secaron al vacío para dar 15 g de compuesto del título puro.
Preparación de Modafinilo
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1,0 L con difenilmetiltioacetamida cruda húmeda (220 g) obtenida anteriormente y ácido acético glacial (610 ml). La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó hasta conseguir una disolución completa. Se añadió gota a gota solución de H2O2 al 5,8% (500 g, 1,2 eq) a través de un embudo de goteo durante 0,5 horas a 40-45 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40-45 °C durante 4 horas. Después se añadió metabisulfito sódico (18,3 g) en 610 ml de agua para apagar el H2O2 sin reaccionar y la suspensión se agitó durante 0,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 15 °C y se filtró. La torta se lavó con agua (610 ml) y se secó al aire para obtener Modafinilo húmedo bruto (205 g). Una nueva mezcla en acetato de etilo a reflujo con condensador de reflujo, seguida de recristalización a partir de una solución de metanol:agua (4:1) proporcionó Modafinilo puro [125 g, ensayo HPLC: 99,9%, pureza HPLC: 99,9%, rendimiento: 67% (a partir de difenilmetanol)].
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