Num estudo publicado na Nature Communications, investigadores da Universidade de Medicina da Carolina do Sul descobriram um mecanismo cerebral crítico que pode explicar por que razão as pistas relacionadas com a droga podem desencadear uma recaída na dependência da cocaína. O estudo centra-se no papel de uma proteína específica, a Neuronal PAS Domain Protein 4 (NPAS4), no controlo do equilíbrio da atividade neuronal no núcleo accumbens do cérebro, uma região conhecida por estar profundamente envolvida nos comportamentos de dependência e recaída.
A ciência por detrás da recaída
A recaída na perturbação do consumo de substâncias (SUD) ocorre frequentemente quando as pistas ambientais associadas ao consumo anterior de drogas desencadeiam desejos intensos, levando a um regresso aos comportamentos de procura de drogas. Estas pistas activam circuitos neurais específicos no cérebro, particularmente no núcleo accumbens (NAc). Esta região contém dois tipos de neurónios, os neurónios espinhosos médios (MSN) de classe D1 e de classe D2, que têm papéis opostos no comportamento de procura de droga: Os neurónios D1-MSN promovem geralmente a procura de droga, enquanto os D2-MSN se opõem tipicamente a essa procura.O estudo revela que o NPAS4, um fator de transcrição ativado pela atividade neuronal, desempenha um papel crucial na regulação da atividade destes neurónios. Curiosamente, o NPAS4 é induzido predominantemente num subconjunto de neurónios do NAc durante o condicionamento com cocaína, o que sugere que tem um papel único no reforço das associações droga-contexto.
Principais resultados
NPAS4 e equilíbrio da atividade neuronal: A investigação demonstrou que o NPAS4 é crucial para manter o equilíbrio entre a atividade D1- e D2-MSN. Esse equilíbrio é essencial para modular o comportamento de busca de drogas, com o NPAS4 funcionando principalmente em D2-MSNs para suprimir as adaptações que normalmente se opõem à recaída.Efeitos específicos do tipo de célula: Através de uma série de experiências sofisticadas utilizando modelos de ratinhos, a equipa descobriu que a supressão do NPAS4 especificamente nos D2-MSNs eliminava a preferência de lugar condicionada pela cocaína (CPP), um comportamento utilizado para medir as associações droga-contexto. Isto sugere que o papel do NPAS4 nos D2-MSNs é vital para manter o impulso de procurar cocaína em resposta a sinais ambientais.
Percepções transcriptómicas: A sequenciação de RNA de núcleo único (snRNA-seq) forneceu mais informações sobre a forma como o NPAS4 influencia a expressão genética nestes neurónios. O estudo encontrou mudanças significativas na expressão de genes relacionados à função sináptica, plasticidade e comportamentos relacionados à cocaína em D2-MSNs quando o NPAS4 foi eliminado, destacando ainda mais seu papel nas adaptações neuronais relacionadas às drogas.
Implicações para a prevenção de recaídas: Talvez o aspeto mais excitante desta investigação sejam as suas potenciais implicações para o desenvolvimento de novos tratamentos para a dependência. Ao visar as vias reguladas pelo NPAS4, poderá ser possível interromper as fortes associações droga-sugestão que levam à recaída, oferecendo uma nova via para a terapia em indivíduos que recuperam da dependência da cocaína.
Conclusão
Este estudo lança luz sobre os complexos mecanismos neurobiológicos subjacentes à dependência da cocaína e à recaída, com o NPAS4 a emergir como um ator-chave na regulação da resposta do cérebro a estímulos relacionados com a droga. Ao compreenderem a forma como o NPAS4 controla a atividade de tipos específicos de neurónios no núcleo accumbens, os investigadores estão a abrir caminho a abordagens inovadoras para prevenir a recaída em indivíduos que lutam contra a dependência.Esta investigação não só contribui para a nossa compreensão da dependência a nível molecular, como também abre novas possibilidades de intervenções terapêuticas que poderão ajudar a quebrar o ciclo da dependência e da recaída.
Referências: Hughes, B.W., Huebschman, J.L., Tsvetkov, E., Siemsen, B.M., Snyder, K.K., Akiki, R.M., Wood, D.J., Penrod, R.D., Scofield, M.D., Berto, S., Taniguchi, M., & Cowan, C.W. (2024). NPAS4 suporta pistas condicionadas por cocaína em roedores, controlando o equilíbrio de ativação específico do tipo de célula no núcleo accumbens. Nature Communications, 15, 5971.