Клинична употреба на канабис

[Brain]

Канабисът съдържа около 500 молекули, в 18 химични класа, включително около 100 съединения на канабиса от растителен произход (фитоканабиноиди), терпени и флавоноиди. Най-характеризираните фитоканабиноиди са Δ9-тетрахидроканабинол (THC) и канабидиол (CBD).

Основният канабиноид е делта-9-тетрахидроканабинол (Δ9-THC), който е широко известен със своите психоактивни ефекти. Растенията канабис с високо съдържание на Δ9-THC се наричат марихуана, докато растенията канабис с високо съдържание на канабидиол (CBD) и малко или никакво съдържание на Δ9-THC са известни като коноп. CBD има по-малко мощни психотропни ефекти.

Другите канабиноиди включват ∆9-тетрахидроканабинол и други по-малко изследвани канабиноиди, включително канабинол (CBD) и ∆8-тетрахидроканабиварин.

Ендоканабиноидна система
Ендоканабиноидната система е широко разпространена липидна сигнална система с широк спектър от регулаторни функции в организма.

Системата се състои от канабиноидни рецептори 1 (CB1) и 2 (CB2), както и от ендогенните сигнални лиганди, N-арахидонил-етаноламид (AEA) и sn-2-арахидоноил-глицерол (2-AG).

CB1 рецептор

• Най-често срещаният G-протеин-свързан рецептор в мозъка, разположен главно в аксоните и пресинаптичните нервни окончания.
• Рецепторът е особено разпространен в неокортекса, хипокампуса, базалните ганглии, малкия мозък и мозъчния ствол.
• Присъства и на някои места извън ЦНС

CB2 рецептор

• Намират се главно в периферията, където влияят върху цитокините и клетъчната миграция.
• В ЦНС експресията на СВ2 рецептора е свързана с възпаление и е локализирана главно в микроглия.

Активирането на СВ1 рецепторите в пресинаптичния нервен терминал води до:

• Активиране на калиевите канали и затваряне на зависимите от напрежението калциеви канали.
• хиперполяризация на пресинаптичния терминал (известна като деполяризация-индуцирано потискане на инхибицията (DSI)).
• Хиперполяризацията директно потиска освобождаването на инхибиторни и възбуждащи невротрансмитери, като глутамат, ацетилхолин и допамин.
• Косвено потискане на други невротрансмитери, включително серотонин, N-метил-D-аспартат (NMDA), опиати и γ-аминомаслена киселина (GABA).
• Потискане на свръхактивирането на горепосочените невротрансмитери, като по този начин се осигурява невропротекция срещу екситотоксичност.

Понастоящем е установено, че ендоканабиноидите пряко и непряко регулират няколко важни физиологични процеса:
Апетит и храносмилане.

• Енергиен метаболизъм
• Термогенеза
• Имунна функция и възпаление
• Сърдечно-съдовата функция.
• Невронното развитие
• Синаптична пластичност, учене и памет
• Болка и ноцицепция
• Движение и психомоторно поведение
• Цикли на сън/бодърстване
• Регулиране на стреса и емоциите

Клинична фармакология на канабиноидите
Голяма част от информацията за клиничната фармакология на канабиноидите е получена при използването на екзогенния канабиноид Δ9-THC и неговите ефекти при развлекателна употреба на канабис.

Фармакодинамика
Изследваните канабиноиди включват предимно Δ9-THC, но са проведени и някои изследвания върху CBD, канабинол (CBN), канабигерол (CBG) и тетрахидроканабиварин (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC наподобява анандамида по своя афинитет към СВ1 и е частичен агонист на СВ1 рецепторите, макар и с по-малка ефикасност от анандамида
• Още по-ниска ефикасност при CB2, отколкото при CB1 рецепторите
• Като частичен агонист, в зависимост от нивото на експресия на тези рецептори и ефективността на свързване, ТХК или ще ги активира, или ще блокира активирането им от други канабиноиди.
• Той е отговорен за психоактивните ефекти на марихуаната. Психоактивните свойства се медиират чрез СВ1 рецептора.
• Притежава и силни антиоксидантни свойства, които са по-мощни от α-токоферола и аскорбата.
• Притежава и невропротективни качества.

CBD.

• Не притежава откриваема психоактивност и има нисък афинитет към рецепторите CB1 или CB2.
• Въпреки че има нисък афинитет към тези рецептори, последните данни сочат ролята му на CB2 антагонист чрез обратен агонизъм в CB2 рецептора. СВ2 антагонизмът допринася за противовъзпалителната активност чрез инхибиране на миграцията на имунните клетки.
• Предполага се, че има противовъзпалителна, аналгетична, антианемична, антиеметична, антипсихотична и анксиолитична активност.

11-хидрокси-▵9-THC: основният активен метаболит на THC и отчасти отговорен за психоактивните ефекти на THC.

CBN: получава се от окислителната реакция на Δ9 -THC и показва някои имуносупресивни свойства.

CBG: има частична CB1 и CB2 рецепторна агонистична активност и се свързва с аналгетични и противовъзпалителни свойства.

THCV: действа като CB1 рецепторен антагонист и CB2 рецепторен частичен агонист и може да има някои антиконвулсивни свойства.

Cannabichromene - няма психоактивни свойства

Въпреки че THC и CBD действат чрез CB1 и CB2 рецептори, вероятно са налице няколко допълнителни фармакологични действия.

Фармакокинетика
Фармакокинетичната информация за канабиноидите обаче се отнася почти изцяло за основната им съставка - Δ9-THC. Той има частична агонистична активност както при СВ1, така и при СВ2 рецепторите и проявява активност при рецептори, различни от СВ, и други цели в целия организъм.

• Пушене - По-бързо начало на действието (в рамките на минути), по-високи нива на канабиноидите в кръвта и кратка продължителност на фармакодинамичните ефекти.
• Изпаряване - Сравними плазмени концентрации с тези, получени при пушене на канабис; абсорбцията обаче е малко по-бърза.
• Перорално приложение - По-бавно начало на действието, по-ниски пикови кръвни нива на канабиноидите и много по-голяма продължителност на фармакодинамичните ефекти.
• Δ9-THC е силно липофилен и се разпределя в мастната тъкан, черния дроб, белия дроб и далака.
• Въпреки това количеството Δ9-THC, доставяно от продуктите от канабис, не е равномерно и това е значителна променлива при оценката на фармакокинетиката на лекарството.
• Времето на полуживот на Δ9-THC при рядко употребяващ е 1,3 дни, а при често употребяващ - 5-13 дни.
• Разпределението на Δ9-THC в организма също зависи от времето, но започва веднага след абсорбцията.
• По-голямата част от метаболизма на канабиноидите се осъществява в черния дроб и се образуват различни метаболити; това обаче зависи от качеството на препарата и начина на приложение. Например Δ9-THC се метаболизира в черния дроб чрез микрозомално хидроксилиране и окисление, катализирани от ензимите на цитохром Р450 (CYP) комплекса.

Лечебни продукти от канабис
На пазара присъстват приблизително 150 неодобрени продукти от канабис за медицински цели, които трябва да се съобразяват с австралийския стандарт за канабис за медицински цели.

• Продуктите с преобладаващо съдържание на CBD (≥98% чист CBD) са включени в Списък 4 [лекарства, отпускани само по лекарско предписание, когато се предписват на пациенти със заболявания, които изискват медицински надзор].
• За разлика от тях продуктите с THC са контролирани лекарства от списък 8 [което означава, че за предписването им се изисква одобрение от здравните служби на щата или територията, тъй като THC е класифициран като наркотик, предизвикващ зависимост].

Много продукти съдържат различни съотношения на CBD и THC, например 10:1, 20:1 или 50:1.

Някои продукти ще съдържат само CBD или THC като силно пречистена активна фармацевтична съставка (API) - съдържащи формули, често наричани изолати. Тези формулировки не съдържат други канабиноиди, терпени или флавоноиди.

Други продукти съдържат CBD и/или THC с пълния спектър от съставки на растението канабис, включително други фитоканабиноиди (напр. канабихромен, канабигерол, ∆9-тетрахидроканабинолова киселина или канабидиолова киселина), както и терпени и флавоноиди, всички от които могат да имат терапевтични ефекти. За да се установи какво точно съдържа продуктът от медицински канабис, може да се поиска от производителя сертификат за анализ. Терапевтичните дневни дози CBD обикновено са между 50 mg и 1500 mg, като те са по-големи от тези за THC, които са между 5 mg и 20 mg.

Единствените лекарствени продукти на основата на канабис, регистрирани от Австралийската администрация по лекарствата, са набиксимол(Sativex) и CBD (Epidyolex ).

Nabiximols (Sativex).

• Този специално разработен екстракт се предлага под формата на оромукозен спрей със средна пикова плазмена концентрация в рамките на 2 - 4 часа.
• 80 mg екстракти (набиксимоли) в ментово масло от Cannabis sativa L., folium cum flore (лист и цвят на канабис), съответстващи на 27 mg делта-9-тетрахидроканабинол (THC) и 25 mg канабидиол (CBD) и по-малки количества други канабиноиди (56 mg общи канабиноиди).
• Той е показан за лечение на спастичност, свързана с множествена склероза.

Епидиолекс.

• Перорално чрез спринцовка.
• Показан за лечение на труднолечими детски епилепсии.
• Epidyolex съдържа 100 mg CBD/ml сусамово масло и е лишен от THC.
• Наскоро Epidyolex беше включен в Схемата за фармацевтични помощи (PBS) и австралийското правителство субсидира разходите за него.

Други лекарства от канабис, които са регистрирани от регулаторни органи извън Австралия, но не са регистрирани в Австралия, включват:

Дронабинол (Маринол).

• Изомер на THC, който се предлага под формата на препарат на маслена основа, който след това може да се доставя като капсула или течност. Наименованието "дронабинол" се използва за чист, синтетично получен делта-9-тетрахидроканабинол, а не за екстрахирания делта-9-тетрахидроканабинол, съдържащ се в Sativex.
• Регистриран е от FDA за лечение на анорексия при пациенти със СПИН и за справяне с гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия, когато стандартното лечение срещу гадене е неуспешно.

Набилон.

• Синтетичен аналог на канабиноида за перорално приложение, който достига пикова плазмена концентрация за 1 до 4 часа.
• Синтетично произведен и регистриран в САЩ от FDA за лечение на гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия.

Употреба на канабис при психични заболявания

Тревожни разстройства

Взаимодействието със СВ1 рецептора оказва модулиращ ефект върху:

• GABAergic и Glutamatergic предаване
• хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос (HPA)
• Активиране на имунната система
• Невропластичност.
• Анксиолитичните (и антидепресивните) ефекти могат да бъдат медиирани и чрез серотонинергичните ефекти на CBD чрез активиране на 5-HT1A рецепторите и агонизма на CB1 рецепторите на THC.
• Постулира се и модулиране на лимбичните и паралимбичните мозъчни области.
• CBD може частично да инхибира психоактивните ефекти на THC, което води до анксиолиза.
• Проучванията не показват причинно-следствена връзка между тревожността и употребата на канабис
• Едно малко проучване показва ползи при социално тревожно разстройство.
• При социална тревожност предварителното третиране със CBD значително намалява тревожността, когнитивните нарушения и дискомфорта в речевото представяне на групата със социална тревожност и значително намалява хипералергията в изпреварващата им реч в сравнение с плацебо групата.

ПОСТТРАВМАТИЧНО СТРЕСОВО РАЗСТРОЙСТВО

В префронталния кортекс, амигдалата, PAG и хипокампуса има високи концентрации на ендоканабиноидни рецептори, като по този начин те имат роля в придобиването и изчезването на страха.

Малко ретроспективно проучване на 80 пациенти, анализиращо симптомите на ПТСР, установява повече от 75% намаление на резултатите от симптомите по Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS), когато пациентите с ПТСР са употребявали канабис в сравнение с тези, когато не са употребявали. Провеждат се допълнителни проучвания.

Набилонът е ефективен за намаляване на кошмарите при ПТСР, но след спирането му се появяват рецидиви.

• Доза при посттравматично стресово разстройство: 5 mg 1 час преди лягане и се титрира до 4,0 mg.
• Поносимостта е била смесена.
• Дългосрочната безопасност не е установена
• Повишено внимание при пациенти с психоза или BPAD.

Депресия

• Потенциалните антидепресивни ефекти се медиират чрез модулиране на ендоканабиноидната система и 5-HT1A рецептора.
• Резултатите от употребата на канабиноиди при депресия са смесени.
• Едно проучване, включващо пациенти с рак, използващи набиксимоли, показва значително намаляване на настроението при тези, които са използвали най-високата доза (11-16 впръсквания дневно ), в сравнение с плацебо.
• Поради причинно-следствената връзка между канабиса и депресията, по-високите дози THC трябва да се избягват при хора с голямо депресивно разстройство (MDD) или ниско настроение.
• Въпреки потенциалната вреда, напречното проучване на употребяващите медицински канабис (1429 потребители) показва, че приблизително 50% го използват за депресия и 58% за тревожност с възприемана ефективност и като заместител на фармацевтичните рецепти.

Безсъние

• Проведено е само едно RCT при хронично безсъние. Проучването показва, че двуседмично нощно сублингвално приложение на канабиноиден екстракт (ZTL-101) се понася добре и подобрява симптомите на безсъние и качеството на съня при лица със симптоми на хронично безсъние.
• Канабиноидите показват вторични благоприятни ефекти върху съня при пациенти с болка, тревожност и посттравматично стресово разстройство, но доказателствата са слаби.

Психоза и шизофрения

• ТХК, психоактивният компонент и агонист на СВ1 рецепторите, е силно свързан с психозата и данните предполагат причинно-следствена връзка.
• Данни от 11 обекта в Европа и Бразилия, включващи пациенти с първи епизод на психоза, показват, че ежедневната употреба на канабис е свързана с повишени шансове за психотично разстройство в сравнение с никога неупотребяващите, като почти пет пъти се увеличават шансовете за ежедневна употреба на високопотентни видове THC канабис.
• Излагането на THC увеличава извънклетъчните концентрации на допамин и глутамат и намалява концентрациите на GABA в префронталната кора, като увеличаването на стриаталния глутамат е свързано с острата психоза, предизвикана от канабис.
• Канабидиолът (CBD), от друга страна, не активира силно CB1 рецептора, което допринася за минималните му неблагоприятни психомиметични ефекти.
• CBD косвено засилва ендогенната анандамидна сигнализация, като инхибира вътреклетъчното разграждане на анандамида, катализирано от ензима амид хидролаза на мастните киселини (FAAH), което допринася за антипсихотичните ефекти.
• Алтернативните механизми на инхибиране на FAAH, допринасящи за антипсихотичните ефекти, включват взаимодействия със серотониновите 5-HT1A рецептори, GPR55 рецепторите и преходните рецепторни потенциални ванилоидни-1 рецептори.
• CBD е доказал своята полза при позитивни психотични симптоми и резистентна на лечение шизофрения в дози от 600-1500 mg/ден. Проучванията са предписвали CBD като допълнение и са го сравнявали самостоятелно с антипсихотици. CBD се понася добре в проучванията. Освен това повишаването на нивата на анандамид от CBD е било свързано с клинично подобрение.
• Неотдавнашно RCT с еднократна доза установи, че 600 mg CBD временно нормализира аберантната мозъчна активност в парахипокампалните, стриаталните и средните мозъчни области, която се свързва с повишен риск от психоза, което предлага потенциал като защитно средство при млади пациенти с висок клиничен риск (CHR) за психоза.
• В текущо клинично изпитване в Обединеното кралство се оценява ефикасността на 600 mg CBD на ден за намаляване на симптомите на психоза при млади хора с клиничен висок риск за психоза.

Биполярно разстройство

• Употребата на канабис може да повиши риска от мания и биполярно разстройство, въпреки че доказателствата не са толкова категорични, колкото при психозата.
• Съобщенията за случаи на употреба на CBD са разнопосочни.
• Съществува постулирана роля на CB2 рецепторните агонисти за стабилизиране на настроението.
• DHD
• Качествен анализ на дискусиите в онлайн форуми относно употребата на канабис и СДВХ показва, че една четвърт намират канабиса за терапевтичен при СДВХ.
• Възрастните със СДВХ може да представляват подгрупа от лица, при които се наблюдава намаляване на симптомите и липса на когнитивни нарушения след употреба на канабиноиди, както показва пилотно RCT с използване на набиксимол (комбинация канабиноиди/терпени) оромукозен спрей при 30 възрастни със СДВХ в продължение на 6 седмици .