hai guys :3 това е взето от вестника, оригиналният синтез може да бъде намерен тук. опитах се да поправя всички печатни грешки, които видях, но ако има останали pls lmk ^_^
Първо, започва се с α-бромопропиофенон. Ако не разполагаме с този прекурсор, ще трябва да го направим от леснодостъпен и евтин като лайна пропиофенон. Съществуват много начини за преобразуване на пропиофенона в α-бромопропиофенон, но най-добрият от тях е следният:
Селективно бромиране с меден(II) бромид
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Резюме
Хетерогенна система, състояща се от меден(II) бромид в хлороформ-етил ацетат, извършва селективно бромиране на кетони. Тази система е най-чистата и най-директната за селективно бромиране, докладвана до момента. В настоящата статия се съобщава за селективно бромиране на хидроксиацетофенони.
Тук е направен общ преглед на процеса за бромиране на кетони (по-специално ацетофенони) с CuBr2 в рефлуксиращ разтворител етилацетат/хлороформ в съотношение 1:1.
Обща процедура за хетерогенно бромиране с използване на меден(II) бромид
Медният(II) бромид се смила фино, без да се изсушава, в хаванче и пестик до около 80 меша, за да се осигури голяма повърхност за реакцията. Медният(II) бромид (0,050 mol) се поставя в ерленмайерова колба, снабдена с обратен хладник, и се добавя етилов ацетат (25 ml), който се довежда до обратен хладник на магнитна бъркалка-гореща плоча. Съединението, което трябва да се бромира (0,030 mol; препоръчително е да се използва малко количество в излишък, за да се избегне възможността за дибромиране), се разтваря или разрежда с горещ хлороформ (25 mL) (или допълнителни 25 mL етилов ацетат, ако съединението не е разтворимо в хлороформ) и се добавя в колбата. Получената реакционна смес се охлажда при интензивно разбъркване, за да се осигури пълното излагане на медния(II) бромид на реакционната среда, докато реакцията завърши, както се преценява по промяната на цвета на разтвора от зелен в кехлибарен, изчезването на цялото черно твърдо вещество и спирането на отделянето на бромоводород. При многобройни съединения бромирането е оценено като 90-95 % завършено за 30-60 min, въпреки че наситено зеленият цвят се запазва много по-дълго, като се съди по състава на възстановените смесени медни бромиди. Цветът може да се отстрани чрез обезцветяване с Norit A след отстраняване на медния(I) бромид чрез филтриране. Във всеки случай се наблюдаваше индукционен период, който варираше в зависимост от изходния материал. Медният(I) бромид се събира чрез филтриране и се промива добре с етилов ацетат. Възстановяването на меден(I) бромид е било 96-100 % във всеки случай. Разтворителите се отстраняват от филтрата при понижено налягане, освен когато продуктът има ниска температура на кипене - свойство, което изисква фракционна дестилация.
Така или иначе, след като получите α-бромопропиофенона, можете да постъпите по един от двата начина. Неудобният начин е този, при който първо трябва да изолирате вашия α-бромопропиофенон, за да го използвате в следващата реакция (досадно и миризливо, освен ако, разбира се, нямате вече приготвен α-бромопропиофенон):
Имайте предвид, че α-пиролидино-пропиофенонът е един от техните експериментални модели, но за примера с експерименталната реакция те използват диетиламин, за да получат α-диетиламино-пропиофенон. Ако в тази реакция диетиламинът се замени с пиролидин, ще се получи желаният α-пиролидино-пропиофенон.
Взето от Chem. Abs. Vol. 56, 2384g и/или US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-бромопропиофенон и 850 g диетиламин се комбинират при разбъркване и се нагряват на водна баня до кипене. Утайката се филтрира под засмукване и се промива с бензол. Филтратът се разклаща с воден хлороводород, водният разтвор се прави алкален и се етерифицира. Разтворът, освободен от етера, се фракционира. Температурата на кипене (6 mm) е 140°С, а добивът - 800 g. Основата се разтваря в етилацетат и се утаява с изопропанолов хлороводород. След филтриране чрез изсмукване и промиване с етер се установява, че добивът е 750 g (80 %), а температурата на топене - 168 °C."
Много по-добър и удобен начин е да се започне точно оттам, откъдето е започнал синтезът на α-бромопропиофенон в рефлуксиращ етилов ацетат/хлороформ: като се замени пиролидинът с пиридин, ще се получи желаният α-пиролидино-пропиофенон.
Получаване на заместени 1-бензоилпиридиниеви соли
"Пиридиниевите бромиди могат да се приготвят директно от филтрата, съдържащ суровия α-бромокетон, чрез добавяне на лек излишък (0,03 mol) или пиридин, последвано от нагряване на парна баня. Алтернативната процедура е да се отстрани хлороформ-етилацетатът под намалено налягане и да се разтвори суровият α-бромокетон (лакриматорно!) в ацетон преди добавянето на пиридин. При последния метод понякога се получават сурови продукти, които са по-малко оцветени и имат по-високи температури на топене. И двата метода дават добри добиви."
Предполагам, че 24 часа ще са достатъчни, за да се осъществи желаното преобразуване. Вероятно ще е необходимо по-малко време. Може лесно да се прецени напредъкът на реакцията, като се наблюдава бавното отлагане на пиридинова сол. Освен това няма опасения за образуване на значителни странични продукти, тъй като естеството на структурата на α-пиролидино-пропиофенона изключва образуването на замърсител пиразин. Ако има ефект, α-пиролидино-пропиофенонът трябва да бъде единственият възстановен материал. Определено този синтез е идеален, тъй като се преминава директно от търговския пропиофенон към крайния продукт α-пиролидино-пропиофенон без използване на вакуумна дестилация в процес, който по същество е "one-pot".
Що се отнася до дозировката, не знам. Според патента таблетките, които е трябвало да бъдат произведени, в идеалния случай са съдържали по 25 mg от продукта. Те е трябвало да се приемат по време на всяко хранене всеки ден, което прави дневната доза средно 75 mg. Страничните ефекти са временно понижаване на кръвното налягане, като е желателно да не се наблюдава хипертонична реакция (Добре за мен!).
(бележка на Фиделис: това е било от дясната страна на "US Pat. 3,001,910", но в собствено малко квадратче, така че не бях сигурен къде точно да го поставя) Възможно е бромиране/аминиране на едно място?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
По отношение на директното аминиране на α-бромокетони с хетероцикли, в таблица II (стр. 3460) в тази статия са представени добиви от 66-99% за различни α-пиридино-ацетофенони. Това силно подсказва, че преминаването от реакционната фаза CHCl3-EtOAc веднага към заместване с пиролидин е най-добрият и най-сигурен начин. Тъй като никой не обича да борави със сълзящия α-бромопропиофенон, тази модификация допринася за желаното рационализиране на процеса от началото до края. Чудя се дали се утаява сол на желания продукт, или просто сол на самия пиролидин? Или дори дали има някаква утаена сол?
Е, аз бих започнал с концентриране на сместа CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), промиване на концентрата с разреден NaOH и след това с вода. След това; органичната фаза се екстрахира с 10 % HCl, киселинните екстракти се събират и внимателно се базифицират, продуктът се екстрахира в подходящ разтворител и аминът се утаява със сух газ HCl. Кой знае обаче? Може би разтворителят може просто да се изпари, за да се получи кристална основа.
Просто α-бромиране на пропиофенон с добив 95%
Цитирам:
"От многото начини за α-бромиране на кетони, ние получихме еднакво отлични резултати с CuBr2 в рефлуксиращ CHCl3-EtOAc"
Взето от:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones (Удобен двуетапен синтез на α-дикетони от α-метиленови кетони)
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Обща процедура:
2-бромоцилкододеканон
Циклододеканонът (9,1 g 0,050 mol), хлороформът (50 ml) и етилацетатът (50 ml) се поставят в 250-милилитрова колба с три гърла, снабдена с магнитна бъркалка, тръба за подаване на азот и обратен хладник. Прахообразен кубров бромид (22,3 g, 0,10 mol) се добавя на малки порции в продължение на 2 часа, като реакционната смес се поддържа при 75-80 °C, докато през реакционния разтвор се вкарва постоянна струя азот. Зеленият цвят от всяка порция се оставя да изчезне, преди да се добави следващата порция. След приключване на добавянето разтворът се нагрява за 1,5 часа, докато зеленият цвят и тъмният кубров бромид изчезнат, охлажда се и се филтрира, а безцветният твърд кубров бромид се промива с 25 ml хлороформ. Комбинираният филтрат и промивките се изпаряват на ротационен принцип и масленият остатък се разтваря отново в 200 ml диетилов етер, промива се с вода (50 ml), 5% натриев бикарбонат (2×50 ml) и солен разтвор (50 ml), след което се изсушава над натриев сулфат. След филтриране, ротационно изпаряване на разтворителя и охлаждане (-10°С) полученото масло се втвърдява, за да се получат кремави кристали (11,8 g, 90 %) на 2-бромоциклододеканон.
α-бромопропиофенонът беше приготвен в мащаб 100 mmol (добавяне 1,5 h, разбъркване 1,5 h) като масло. Добив 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [лит. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Според таблица I реакцията с използване на пропиофенон е продължила общо 5 h с добив 95%.
Първо, започва се с α-бромопропиофенон. Ако не разполагаме с този прекурсор, ще трябва да го направим от леснодостъпен и евтин като лайна пропиофенон. Съществуват много начини за преобразуване на пропиофенона в α-бромопропиофенон, но най-добрият от тях е следният:
Селективно бромиране с меден(II) бромид
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Резюме
Хетерогенна система, състояща се от меден(II) бромид в хлороформ-етил ацетат, извършва селективно бромиране на кетони. Тази система е най-чистата и най-директната за селективно бромиране, докладвана до момента. В настоящата статия се съобщава за селективно бромиране на хидроксиацетофенони.
Тук е направен общ преглед на процеса за бромиране на кетони (по-специално ацетофенони) с CuBr2 в рефлуксиращ разтворител етилацетат/хлороформ в съотношение 1:1.
Обща процедура за хетерогенно бромиране с използване на меден(II) бромид
Медният(II) бромид се смила фино, без да се изсушава, в хаванче и пестик до около 80 меша, за да се осигури голяма повърхност за реакцията. Медният(II) бромид (0,050 mol) се поставя в ерленмайерова колба, снабдена с обратен хладник, и се добавя етилов ацетат (25 ml), който се довежда до обратен хладник на магнитна бъркалка-гореща плоча. Съединението, което трябва да се бромира (0,030 mol; препоръчително е да се използва малко количество в излишък, за да се избегне възможността за дибромиране), се разтваря или разрежда с горещ хлороформ (25 mL) (или допълнителни 25 mL етилов ацетат, ако съединението не е разтворимо в хлороформ) и се добавя в колбата. Получената реакционна смес се охлажда при интензивно разбъркване, за да се осигури пълното излагане на медния(II) бромид на реакционната среда, докато реакцията завърши, както се преценява по промяната на цвета на разтвора от зелен в кехлибарен, изчезването на цялото черно твърдо вещество и спирането на отделянето на бромоводород. При многобройни съединения бромирането е оценено като 90-95 % завършено за 30-60 min, въпреки че наситено зеленият цвят се запазва много по-дълго, като се съди по състава на възстановените смесени медни бромиди. Цветът може да се отстрани чрез обезцветяване с Norit A след отстраняване на медния(I) бромид чрез филтриране. Във всеки случай се наблюдаваше индукционен период, който варираше в зависимост от изходния материал. Медният(I) бромид се събира чрез филтриране и се промива добре с етилов ацетат. Възстановяването на меден(I) бромид е било 96-100 % във всеки случай. Разтворителите се отстраняват от филтрата при понижено налягане, освен когато продуктът има ниска температура на кипене - свойство, което изисква фракционна дестилация.
Така или иначе, след като получите α-бромопропиофенона, можете да постъпите по един от двата начина. Неудобният начин е този, при който първо трябва да изолирате вашия α-бромопропиофенон, за да го използвате в следващата реакция (досадно и миризливо, освен ако, разбира се, нямате вече приготвен α-бромопропиофенон):
Имайте предвид, че α-пиролидино-пропиофенонът е един от техните експериментални модели, но за примера с експерименталната реакция те използват диетиламин, за да получат α-диетиламино-пропиофенон. Ако в тази реакция диетиламинът се замени с пиролидин, ще се получи желаният α-пиролидино-пропиофенон.
Взето от Chem. Abs. Vol. 56, 2384g и/или US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-бромопропиофенон и 850 g диетиламин се комбинират при разбъркване и се нагряват на водна баня до кипене. Утайката се филтрира под засмукване и се промива с бензол. Филтратът се разклаща с воден хлороводород, водният разтвор се прави алкален и се етерифицира. Разтворът, освободен от етера, се фракционира. Температурата на кипене (6 mm) е 140°С, а добивът - 800 g. Основата се разтваря в етилацетат и се утаява с изопропанолов хлороводород. След филтриране чрез изсмукване и промиване с етер се установява, че добивът е 750 g (80 %), а температурата на топене - 168 °C."
Много по-добър и удобен начин е да се започне точно оттам, откъдето е започнал синтезът на α-бромопропиофенон в рефлуксиращ етилов ацетат/хлороформ: като се замени пиролидинът с пиридин, ще се получи желаният α-пиролидино-пропиофенон.
Получаване на заместени 1-бензоилпиридиниеви соли
"Пиридиниевите бромиди могат да се приготвят директно от филтрата, съдържащ суровия α-бромокетон, чрез добавяне на лек излишък (0,03 mol) или пиридин, последвано от нагряване на парна баня. Алтернативната процедура е да се отстрани хлороформ-етилацетатът под намалено налягане и да се разтвори суровият α-бромокетон (лакриматорно!) в ацетон преди добавянето на пиридин. При последния метод понякога се получават сурови продукти, които са по-малко оцветени и имат по-високи температури на топене. И двата метода дават добри добиви."
Предполагам, че 24 часа ще са достатъчни, за да се осъществи желаното преобразуване. Вероятно ще е необходимо по-малко време. Може лесно да се прецени напредъкът на реакцията, като се наблюдава бавното отлагане на пиридинова сол. Освен това няма опасения за образуване на значителни странични продукти, тъй като естеството на структурата на α-пиролидино-пропиофенона изключва образуването на замърсител пиразин. Ако има ефект, α-пиролидино-пропиофенонът трябва да бъде единственият възстановен материал. Определено този синтез е идеален, тъй като се преминава директно от търговския пропиофенон към крайния продукт α-пиролидино-пропиофенон без използване на вакуумна дестилация в процес, който по същество е "one-pot".
Що се отнася до дозировката, не знам. Според патента таблетките, които е трябвало да бъдат произведени, в идеалния случай са съдържали по 25 mg от продукта. Те е трябвало да се приемат по време на всяко хранене всеки ден, което прави дневната доза средно 75 mg. Страничните ефекти са временно понижаване на кръвното налягане, като е желателно да не се наблюдава хипертонична реакция (Добре за мен!).
(бележка на Фиделис: това е било от дясната страна на "US Pat. 3,001,910", но в собствено малко квадратче, така че не бях сигурен къде точно да го поставя) Възможно е бромиране/аминиране на едно място?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
По отношение на директното аминиране на α-бромокетони с хетероцикли, в таблица II (стр. 3460) в тази статия са представени добиви от 66-99% за различни α-пиридино-ацетофенони. Това силно подсказва, че преминаването от реакционната фаза CHCl3-EtOAc веднага към заместване с пиролидин е най-добрият и най-сигурен начин. Тъй като никой не обича да борави със сълзящия α-бромопропиофенон, тази модификация допринася за желаното рационализиране на процеса от началото до края. Чудя се дали се утаява сол на желания продукт, или просто сол на самия пиролидин? Или дори дали има някаква утаена сол?
Е, аз бих започнал с концентриране на сместа CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), промиване на концентрата с разреден NaOH и след това с вода. След това; органичната фаза се екстрахира с 10 % HCl, киселинните екстракти се събират и внимателно се базифицират, продуктът се екстрахира в подходящ разтворител и аминът се утаява със сух газ HCl. Кой знае обаче? Може би разтворителят може просто да се изпари, за да се получи кристална основа.
Просто α-бромиране на пропиофенон с добив 95%
Цитирам:
"От многото начини за α-бромиране на кетони, ние получихме еднакво отлични резултати с CuBr2 в рефлуксиращ CHCl3-EtOAc"
Взето от:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones (Удобен двуетапен синтез на α-дикетони от α-метиленови кетони)
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Обща процедура:
2-бромоцилкододеканон
Циклододеканонът (9,1 g 0,050 mol), хлороформът (50 ml) и етилацетатът (50 ml) се поставят в 250-милилитрова колба с три гърла, снабдена с магнитна бъркалка, тръба за подаване на азот и обратен хладник. Прахообразен кубров бромид (22,3 g, 0,10 mol) се добавя на малки порции в продължение на 2 часа, като реакционната смес се поддържа при 75-80 °C, докато през реакционния разтвор се вкарва постоянна струя азот. Зеленият цвят от всяка порция се оставя да изчезне, преди да се добави следващата порция. След приключване на добавянето разтворът се нагрява за 1,5 часа, докато зеленият цвят и тъмният кубров бромид изчезнат, охлажда се и се филтрира, а безцветният твърд кубров бромид се промива с 25 ml хлороформ. Комбинираният филтрат и промивките се изпаряват на ротационен принцип и масленият остатък се разтваря отново в 200 ml диетилов етер, промива се с вода (50 ml), 5% натриев бикарбонат (2×50 ml) и солен разтвор (50 ml), след което се изсушава над натриев сулфат. След филтриране, ротационно изпаряване на разтворителя и охлаждане (-10°С) полученото масло се втвърдява, за да се получат кремави кристали (11,8 g, 90 %) на 2-бромоциклододеканон.
α-бромопропиофенонът беше приготвен в мащаб 100 mmol (добавяне 1,5 h, разбъркване 1,5 h) като масло. Добив 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [лит. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Според таблица I реакцията с използване на пропиофенон е продължила общо 5 h с добив 95%.
