Въведение
В тази тема е описан много лесен двустъпков път до прекурсора на модафинил (Provigil, Alertec, Modavigil) дифенилметанетиоацетамид от бензхидрол (дифенилметанол) в 90% добив и с 95% чистота. Извършва се партида от 200 g в съд с вместимост 2000 ml, като се използва вода като реакционна среда и етилов ацетат за рекристализация на продукта. Дифенилметилбромидът се приготвя in situ от бензхидрол и се реактира с тиокарбамид в реакция на едно място, за да се образува съответната изотиоронова сол. След това суровата сол се реагира с хлорацетамид (чрез генериране на тиолатния катион in situ) и след филтриране и промиване се изолира дифенилметилтиоацетамид с отличен добив и добра чистота. След окисление на тиоацетамида с водороден пероксид, последвано от рекристализация, общият добив на модафинил е 67 % от бензхидрола.
Температура на кипене: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Температура на топене: 164-166 °C
Молекулно тегло: 273,35 g/mol
Плътност: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Индекс на пречупване: 1,646
CAS номер: 68693-11-8
Оборудване и стъклария.
- Колби с кръгло дъно с три гърла 0,5, 1 и 2 л (1 и 2 са достатъчни);
- Апарат за дестилация;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Лабораторен термометър (от 0 °C до 200 °C) с адаптер за колба;
- Капкова фуния 0,5 L;
- Водна баня;
- Нагревател;
- Магнитна бъркалка;
- Лабораторна везна (подходяща за 0,1 - 200 g);
- обратен хладник;
- Аспиратор с водна струя;
- колба на Бюхнер и фуния (или филтър на Шот);
- Чаши 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Вакуумен ексикатор;
- Измервателни цилиндри от 100 и 1000 ml;
- Стъклена пръчка.
Реактиви.
- Дифенилметанол 130 g, 0,7 mol;
- Тиокарбамид 65 g, 0,85 mol;
- Хидробромид HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Дестилирана вода 3 L;
- Натриев хидроксид [воден разтвор NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Хлорацетамид 80 g, 0,84 mol;
- Ледена оцетна киселина, 610 ml;
- Водороден пероксид (H2O2) 5,8 % разтвор 500 g;
- Натриев метабисулфит (Na2S2O5) 18,3 g;
- Етилацетат ~2 L;
- метанол ~2 L.
Получаване на изотиуронова сол (IV)
Дифенилметанол (130 g, 0,7 mol) и тиокарбамид (65 g, 0,85 mol) се добавят в 0,5 l колби с кръгло дъно с три гърла, термометър и обратен хладник, които се зареждат с дестилирана вода (325 ml). Сместа се нагрява до 95 °C. (получава се емулсия) и след това в продължение на 0,5 часа през капкова фуния постепенно се добавя 48% HBr (130 g, 1,61 мола, 2,3 еквивалента). Киселината трябва да се добавя, докато реакционната смес стане напълно прозрачна. Сместа се нагрява под рефлукс (106-107 °C) в продължение на 0,5 часа и се охлажда до 80-85 °C. При тази температура сместа се посява с няколко кристала от продукта и сместа се разбърква при тази температура в продължение на 0,5 часа, след което се охлажда до 25 °C. Безцветните кристали се събират чрез филтриране, промиват се с вода (200 ml), като се получават около 240 g мокра сурова изотиуронова сол.
Получаване на дифенилметилтиоацетамид
В колба с кръгло дъно с три гърла и обем 2 L, снабдена с термометър и рефлуксен кондензатор, се поставят мокър суров дифенилметилизотиуронов бромид (240 g) и вода (700 ml). Суспензията се нагрява до 60 °C и се добавя 46% воден разтвор на NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 екв.). Реакционната смес се нагрява до 85 °C и се разбърква, докато цялото твърдо вещество се разтвори. След това се охлажда до 60 °C и се добавя хлорацетамид (80 g, 0,84 mol, 1,2 екв.) на пет порции на час при 60-70 °C в продължение на един час през капкова фуния. Суспензията се разбърква при 70 °C в продължение на 4-5 часа. Сместа се филтрира, докато е топла, и кекът се промива с гореща вода (250 ml). Получава се 220 g суров мокър дифенилметилтиоацетамид, добив: 95 % от дифенилметанол. 20 g от продукта се рекристализира два пъти от етилов ацетат, изсушава се във вакуум, за да се получи 15 g чисто заглавно съединение.
Приготвяне на модафинил
В колба с кръгло дъно с три гърла от 1,0 l се влива суров мокър дифенилметилтиоацетамид (220 g), получен по-горе, и ледена оцетна киселина (610 ml). Сместа се нагрява до 40 °C и се разбърква до постигане на пълно разтваряне. 5,8% разтвор на H2O2 (500 g, 1,2 екв.) е добавен капково през капкова фуния в продължение на 0,5 часа при 40-45 °C. Реакционната смес се разбърква при 40-45 °C в продължение на 4 часа. След това е добавен натриев метабисулфит (18,3 g) в 610 ml вода, за да се потисне нереагиралият H2O2, и суспензията е разбърквана в продължение на 0,5 часа. След това реакционната смес се охлажда до 15 °C и се филтрира. Кекът се промива с вода (610 ml) и се изсушава на въздух, за да се получи суров модафинил (205 g). Повторното размиване в рефлуксиращ етилов ацетат с обратен хладник, последвано от рекристализация от разтвор на метанол:вода (4:1), дава чист модафинил [125 g, HPLC анализ: 99,9%, чистота по HPLC: 99,9%, добив: 67% (от дифенилметанол)].
Last edited by a moderator:
