V dubnu zahájilabostonská biotechnologická společnost Seaport Therapeutics projekt financovaný rizikovým kapitálem ve výši 100 milionů dolarů. Tato událost znamenala připojení se k rostoucímu počtu společností, které se snaží optimalizovat psychedelické léky pro léčbu různých duševních onemocnění.
Cílem vyvíjených psychedelik "nové generace " je překonat některá omezení spojená s používáním klasických psychedelik k léčbě, například depresí nebo poruch způsobených užíváním návykových látek.
V květnu oznámilaspolečnost Gilgamesh Pharmaceuticals, další firma pracující na takových psychedelikách, spolupráci s farmaceutickým gigantem AbbVie na vývoji nových terapeutik pro duševní poruchy.
Gilgamesh obdrží od AbbVie počáteční platbu ve výši 65 milionů dolarů a celkový potenciál dohody by mohl dosáhnout 1,95 miliardy dolarů na licenčních poplatcích a milníkových platbách, což signalizuje rostoucí zájem o tuto oblast.
Klasická psychedelika, jako je psilocybin, který se nachází v "magických houbách", dimethyltryptamin (DMT), účinná látka v jihoamerickém psychoaktivním nápoji ayahuasca, a diethylamid kyseliny lysergové (LSD), známý od 60. let 20. století, se již testují jako léčba duševních poruch.
"Před pěti lety to byla docela neobvyklá oblast vědy. Dnes se do těchto iniciativ investují miliardy a stovky společností vyvíjejí nové psychedelické drogy " - poznamenává Sam Banister, spoluzakladatel a vědecký ředitel společnosti Psylo, která pracuje na nové generaci psychedelik.
Rostoucí zájem o psychedelika je do značné míry způsoben značnou poptávkou po účinných řešeních. Světová zdravotnická organizace uvádí, že depresí trpí 280 milionů lidí na celém světě, přičemž běžně předepisovaná antidepresiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), často nejsou dostatečně účinná.
Nedávný úspěch přípravku Spravato (esketamin), jednoho z enantiomerů ketaminu, ukázal poptávku po nových terapiích. Tento lék schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu deprese v roce 2019 a v loňském roce z něj společnost Johnson & Johnson získala tržby ve výši 689 milionů dolarů.
"Před pěti lety to byla docela neobvyklá oblast vědy. Dnes se do těchto iniciativ investují miliardy a stovky společností vyvíjejí nové psychedelické drogy " - poznamenává Sam Banister, spoluzakladatel a vědecký ředitel společnosti Psylo, která pracuje na nové generaci psychedelik.
Rostoucí zájem o psychedelika je do značné míry způsoben značnou poptávkou po účinných řešeních. Světová zdravotnická organizace uvádí, že depresí trpí 280 milionů lidí na celém světě, přičemž běžně předepisovaná antidepresiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), často nejsou dostatečně účinná.
Nedávný úspěch přípravku Spravato (esketamin), jednoho z enantiomerů ketaminu, ukázal poptávku po nových terapiích. Tento lék schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu deprese v roce 2019 a v loňském roce z něj společnost Johnson & Johnson získala tržby ve výši 689 milionů dolarů.
Nicméně psychoaktivní účinky těchto látek vedou k určitým obtížím. Například vytvoření spolehlivého placeba pro zaslepené klinické studie může být obtížné, protože pacienti by si těžko spletli pilulku cukru s dávkou LSD. Kromě toho pacienti vyžadují vážné pozorování po dobu několika hodin, kdy jsou pod vlivem drog, což tyto studie činí obtížnými a nákladnými.
Aby se vyhnuly výše uvedeným problémům, některé společnosti upravují psychedelika tak, aby vznikaly kratší nebo mírnější "tripy", které nebudou vyžadovat intenzivní sledování pacientů. Jiné, jako například společnost Seaport, přepracovávají molekuly tak, aby zcela eliminovaly jejich psychedelické účinky při zachování terapeutické účinnosti.
"Mnoho pacientů prožívá úzkost, když prochází těmito tripy, a nechtějí se k tomuto zážitku vracet " - říká Aaron Koenig, vedoucí lékař společnosti Delix Therapeutics se sídlem v Bostonu.
Aby se vyhnuly výše uvedeným problémům, některé společnosti upravují psychedelika tak, aby vznikaly kratší nebo mírnější "tripy", které nebudou vyžadovat intenzivní sledování pacientů. Jiné, jako například společnost Seaport, přepracovávají molekuly tak, aby zcela eliminovaly jejich psychedelické účinky při zachování terapeutické účinnosti.
"Mnoho pacientů prožívá úzkost, když prochází těmito tripy, a nechtějí se k tomuto zážitku vracet " - říká Aaron Koenig, vedoucí lékař společnosti Delix Therapeutics se sídlem v Bostonu.
Někteří vědci se domnívají, že psychedelické zážitky jsou důležité pro dosažení dlouhodobého zlepšení duševního zdraví, ale stále není jasné, zda lze terapeutické účinky udržet i bez nezbytného tripu. "To je otázka, která nebyla v terénu zodpovězena," uvádí Andrew Kruegel, vědecký ředitel a spoluzakladatel společnosti Gilgamesh.
Banister poznamenává, že společnosti vyvíjející psychedelika nové generace volí různé přístupy k optimalizaci svých molekul.
"Podle mého pozorování si každá společnost volí svou vlastní jedinečnou cestu," říká. To může být způsobeno nejen nedostatkem vědeckého konsenzu o úloze psychedelického tripu, ale také ukazuje na rozmanitost přístupů v oblasti, která se od nástupu SSRI v 80. a 90. letech minulého století potýkala s omezeným farmaceutickým pokrokem.
Psychedelika představují širokou a rozptýlenou třídu sloučenin. Jejich psychoaktivní účinky, včetně halucinací a pocitů disociace, se značně liší v závislosti na typu sloučeniny a dávce.
Banister poznamenává, že společnosti vyvíjející psychedelika nové generace volí různé přístupy k optimalizaci svých molekul.
"Podle mého pozorování si každá společnost volí svou vlastní jedinečnou cestu," říká. To může být způsobeno nejen nedostatkem vědeckého konsenzu o úloze psychedelického tripu, ale také ukazuje na rozmanitost přístupů v oblasti, která se od nástupu SSRI v 80. a 90. letech minulého století potýkala s omezeným farmaceutickým pokrokem.
Psychedelika představují širokou a rozptýlenou třídu sloučenin. Jejich psychoaktivní účinky, včetně halucinací a pocitů disociace, se značně liší v závislosti na typu sloučeniny a dávce.
"Může se pohybovat od mírného opojení podobného účinkům kávy až po plný zážitek LSD, kdy se cítíte spojeni s něčím božským," vysvětluje Jesper Christensen, medicinální chemik z Kodaňské univerzity, který ve své společnosti Lophora vyvíjí psychedelika nové generace.
Mnoho psychedelik má podobnou molekulární strukturu. Většina z nich aktivuje serotoninový receptor 5-HT 2A, který zřejmě hraje důležitou roli v jejich účincích. Naproti tomu ketamin působí jako antagonista receptoru N -methyl-D-aspartátu (NMDA), na který se často zaměřují anestetika.
Odvětví psychedelických drog se stále rozrůstá. "Zaznamenali jsme přibližně 150 projektů vývoje léků založených na různých psychedelikách " - uvádí Jasparam Kaur, senior business analytik společnosti Roots Analysis, výzkumné firmy se sídlem v indickém Čandígarhu.
Podle nedávné zprávy společnosti Roots získaly společnosti v této oblasti od roku 2017 více než 3,5 miliardy dolarů a předpokládá se, že trh s terapeutickými psychedeliky by mohl do roku 2030 dosáhnout 6,7 miliardy dolarů.
Mnoho psychedelik má podobnou molekulární strukturu. Většina z nich aktivuje serotoninový receptor 5-HT 2A, který zřejmě hraje důležitou roli v jejich účincích. Naproti tomu ketamin působí jako antagonista receptoru N -methyl-D-aspartátu (NMDA), na který se často zaměřují anestetika.
Odvětví psychedelických drog se stále rozrůstá. "Zaznamenali jsme přibližně 150 projektů vývoje léků založených na různých psychedelikách " - uvádí Jasparam Kaur, senior business analytik společnosti Roots Analysis, výzkumné firmy se sídlem v indickém Čandígarhu.
Podle nedávné zprávy společnosti Roots získaly společnosti v této oblasti od roku 2017 více než 3,5 miliardy dolarů a předpokládá se, že trh s terapeutickými psychedeliky by mohl do roku 2030 dosáhnout 6,7 miliardy dolarů.
Jedním z průkopníků v oblasti klasických psychedelik je společnost Lykos Therapeutics ze San Jose v Kalifornii. Tato společnost dokončila dvě klinické studie fáze 3 s 3,4-methylendioxymetamfetaminem (MDMA) pro medikamentózní psychoterapii posttraumatické stresové poruchy (PTSD) a podala u FDA žádost o zkoušku nového léčiva, která je nyní v procesu posuzování. Ačkoli MDMA není tradiční psychedelikum, je za něj často považováno.
Na druhém místě je londýnská společnost Compass Pathways, která testuje psilocybin ve dvou studiích fáze 3 pro léčbu rezistentní deprese, a newyorská biotechnologická společnost Mind Medicine, která v březnu zveřejnila pozitivní výsledky fáze 2b pro svůj analog LSD MM120 určený k léčbě generalizované úzkostné poruchy. Oba léky získaly od FDA status "průlomové terapie ".
Robert Malenka ze Stanfordské univerzity poznamenává: "Jsem nadšen terapeutickým potenciálem těchto látek, ale zároveň bych považoval za nutné zacházet s nimi opatrně". Poukazuje na nedostatek dostupných vědeckých údajů o těchto technikách a dodává, že "skutečné důkazy o terapeutické aktivitě zůstávají omezené".
Na druhém místě je londýnská společnost Compass Pathways, která testuje psilocybin ve dvou studiích fáze 3 pro léčbu rezistentní deprese, a newyorská biotechnologická společnost Mind Medicine, která v březnu zveřejnila pozitivní výsledky fáze 2b pro svůj analog LSD MM120 určený k léčbě generalizované úzkostné poruchy. Oba léky získaly od FDA status "průlomové terapie ".
Robert Malenka ze Stanfordské univerzity poznamenává: "Jsem nadšen terapeutickým potenciálem těchto látek, ale zároveň bych považoval za nutné zacházet s nimi opatrně". Poukazuje na nedostatek dostupných vědeckých údajů o těchto technikách a dodává, že "skutečné důkazy o terapeutické aktivitě zůstávají omezené".
Existují také otázky ohledně nákladové efektivity, protože pacienti vyžadují během léčby přísný dohled terapeutů.
.
"V Austrálii mohou náklady na terapii pomocí MDMA nebo psilocybinu pro jednoho pacienta stát kolem 20 000-30 000 australských dolarů za několikaměsíční léčbu " - komentuje Banister.
Podobné problémy se týkají i psilocybinu, protože terapeutické sezení může trvat až osm hodin.Důvodem je nutnost metabolizovat psilocybin v těle, aby se vytvořil psilocin, účinná látka, která ovlivňuje receptor 5-HT 2A.
Společnost Cybin se sídlem v Torontu vyvíjí analog psilocybinu, CYB003, který nevyžaduje metabolickou aktivaci. Nahradili některé atomy vodíku v molekule těžším izotopem deuteria, což pomáhá zpomalit její rozpad. Výsledkem je kontrolovanější psychedelický zážitek: přestože droga stále vyžaduje psychoterapeutickou podporu, sezení trvá pouze 4-6 hodin.
Společnost Cybin dokončila studii fáze II přípravku CYB003 pro léčbu velké depresivní poruchy, přičemž použila nižší dávky než u klasického psilocybinu. V březnu společnost představila údaje, které ukázaly, že CYB003 poskytuje významné antidepresivní účinky, které jsou dlouhodobější než účinky SSRI.
"Po čtyřech a půl měsících jsme viděli, že většina pacientů nadále reaguje a zůstává v remisi," uvádí Amir Inamdar, hlavní lékař společnosti Cybin. Přípravku CYB003 byl udělen status průlomové terapie a brzy budou zahájeny studie fáze 3. V březnu se podařilo získat 150 milionů dolarů.
Společnost Cybin rovněž pracuje na analogu DMT, CYB004. Při intravenózním podání se DMT rychle metabolizuje a způsobuje intenzivní trip trvající méně než 20 minut, což nemusí stačit na plnohodnotnou léčbu. Naproti tomu jediná injekce CYB004 vyvolá 90minutový trip a společnost Cybin se chystá zahájit nábor účastníků do druhé fáze studie produktu zaměřeného na léčbu generalizované úzkostné poruchy.
Další obavou je, že některá tradiční psychedelika aktivují také receptor 5-HT 2B, který je přítomen v srdeční tkáni a může způsobit dlouhodobé srdeční problémy. Společnost Lophora, kterou vede Christensen, se snaží tento problém řešit svou sloučeninou LPH-5, derivátem fenyletylaminu, který vykazuje vysokou selektivitu pro 5-HT 2A oproti 5-HT 2B.
"Po čtyřech a půl měsících jsme viděli, že většina pacientů nadále reaguje a zůstává v remisi," uvádí Amir Inamdar, hlavní lékař společnosti Cybin. Přípravku CYB003 byl udělen status průlomové terapie a brzy budou zahájeny studie fáze 3. V březnu se podařilo získat 150 milionů dolarů.
Společnost Cybin rovněž pracuje na analogu DMT, CYB004. Při intravenózním podání se DMT rychle metabolizuje a způsobuje intenzivní trip trvající méně než 20 minut, což nemusí stačit na plnohodnotnou léčbu. Naproti tomu jediná injekce CYB004 vyvolá 90minutový trip a společnost Cybin se chystá zahájit nábor účastníků do druhé fáze studie produktu zaměřeného na léčbu generalizované úzkostné poruchy.
Další obavou je, že některá tradiční psychedelika aktivují také receptor 5-HT 2B, který je přítomen v srdeční tkáni a může způsobit dlouhodobé srdeční problémy. Společnost Lophora, kterou vede Christensen, se snaží tento problém řešit svou sloučeninou LPH-5, derivátem fenyletylaminu, který vykazuje vysokou selektivitu pro 5-HT 2A oproti 5-HT 2B.
Společnost má několik analogů, které byly testovány na různých receptorech, a výsledky pokusů na potkanech ukazují, že LPH-5 může mít trvalý a silný antidepresivní účinek. Společnost Lophora plánuje zahájit fázi I studie LPH-5 pro léčbu rezistentní deprese, přičemž k vyhodnocení účinků léku bude použita elektroencefalografie. Christensen se domnívá, že terapeutické dávky by u pacientů neměly vyvolávat tripping, a to na základě experimentů provedených na myších.
Některé společnosti se domnívají, že mohou minimalizovat nebo eliminovat psychoaktivní účinky, aniž by ztratily terapeutické vlastnosti. Například společnost Gilgamesh uplatňuje tento přístup u ketaminu, DMT a psilocybinu. V případě ketaminu vyžadují disociativní účinky monitorování pacienta. Společnost Gilgamesh proto vyvinula analog ketaminu, GM-1020, který nezpůsobuje disociativní účinky a má lepší perorální biologickou dostupnost než samotný ketamin.
Po úspěšné zkoušce fáze 1 v loňském roce se GM-1020 začal v březnu používat ve fázi 2 pro léčbu velké depresivní poruchy. "Doufáme, že vedlejší účinky budou natolik omezené, že jej pacient bude moci užívat doma ," říká Kruegel.
Některé společnosti se domnívají, že mohou minimalizovat nebo eliminovat psychoaktivní účinky, aniž by ztratily terapeutické vlastnosti. Například společnost Gilgamesh uplatňuje tento přístup u ketaminu, DMT a psilocybinu. V případě ketaminu vyžadují disociativní účinky monitorování pacienta. Společnost Gilgamesh proto vyvinula analog ketaminu, GM-1020, který nezpůsobuje disociativní účinky a má lepší perorální biologickou dostupnost než samotný ketamin.
Po úspěšné zkoušce fáze 1 v loňském roce se GM-1020 začal v březnu používat ve fázi 2 pro léčbu velké depresivní poruchy. "Doufáme, že vedlejší účinky budou natolik omezené, že jej pacient bude moci užívat doma ," říká Kruegel.
Společnost Gilgamesh také využívá strojové učení k analýze videozáznamů myší při pokusech, aby mohla přesně vyhodnotit jejich pohyby. Ke sledování reakce stovek neuronů na léky používají sondy Neuropixels, které poskytují vyšší rozlišení než tradiční elektroencefalogramy.
Společnost také vyvíjí GM-2505, agonistu 5-HT 2A, který je strukturně podobný psilocybinu a DMT. GM-2505 koncem loňského roku dokončil zkoušky fáze 1 a letos plánuje zahájit zkoušky fáze 2 pro léčbu velké depresivní poruchy.
Psychedelické účinky léku trvají 60 až 90 minut, což podle Kruegela poskytuje pacientům dostatek času na "prozkoumání změněného stavu vědomí, který je nezbytný pro dlouhodobou účinnost". Tím se však dosahuje kontrolních limitů přijatelných pro systém zdravotní péče.
Nicméně Gilgamesh zkoumá i jiné než halucinogenní sloučeniny z hlediska jejich schopnosti ovlivňovat neuroplasticitu. Tento proces se týká schopnosti mozku přizpůsobovat se a reorganizovat své neuronové sítě. Společnost doufá, že jejich "neuroplastogenní" sloučeniny mohou zachovat účinnost tradičních psychedelik, eliminovat halucinogenní účinky a být bezpečné pro pacienty bez dohledu.
"Pokud se to podaří, bude vstřebávání takových terapií mnohem snazší, " poznamenává Kruegel a dodává, že takové léky lze užívat stejně jako jakékoli jiné léky.
Nehalucinogenní analogy psychedelik jsou bezpečné i pro lidi se schizofrenií nebo demencí, říká Kurt Rasmussen, CSO společnosti Delix. V první fázi zkoušek jejich léku DLX-001, který je neuroplastogenem, výsledky neprokázaly žádné halucinogenní účinky. U laboratorních zvířat stimuluje DLX-001 a další neuroplastogeny společnosti Delix obnovený růst poškozených dendritů, které jsou nezbytné pro komunikaci neuronů.
Pokusy na zvířatech také potvrdily, že DLX-001 aktivuje receptory 5-HT 2A, ale ne 5-HT 2B, který je spojován s riziky pro srdce. Lék se připravuje na fázi 2 zkoušek k léčbě deprese do roku 2025.
Společnost Seaport se sídlem v Bostonu rovněž vyvíjí neuroplastogeny k léčbě deprese a úzkostných poruch. "Naše koncepce je založena na tom, že nemusíte zažít psychedelický trip, abyste získali příznivé účinky těchto látek ," říká zakladatel a předseda představenstva Steve Paul.
Jedním z kandidátů na lék společnosti je nehalucinogenní analog LSD SPT-348. Ačkoli LSD samo o sobě je agonistou 5-HT 2A, rychlost jeho metabolismu v játrech se u jednotlivých pacientů liší, takže je obtížné určit optimální dávku. Proto společnost Seaport spojila svůj analog LSD s novým systémem podávání známým jako Glyph, aby se vyhnula metabolismu v játrech. Prostřednictvím speciálního linkeru se droga váže na triglycerid, který se vstřebává střevním lymfatickým systémem a vstupuje do krevního oběhu před uvolněním účinné látky.
Klinické studie s klasickými psychedeliky se často potýkají s problémem placeba, ale SPT-348 se může tomuto problému vyhnout. "Vzhledem k tomu, že nemáme žádné psychedelické zkušenosti, tato možnost provést placebem kontrolovanou studii by podle mě byla užitečná ," zdůrazňuje Paul.
Společnost Psylo v Austrálii intenzivně využívá výpočetní modely ke studiu interakcí stovek milionů molekul s receptorem 5-HT 2A a na základě těchto dat vyvinula tisíce potenciálních kandidátů. Jejich nehalucinogenní hlavní sloučenina PSYLO-100X není odvozena od klasických psychedelik a Banister ji raději nazývá "doplňkem k psychedelikům". Společnost v současné době provádí toxikologické studie, ale očekává, že v budoucnu zahájí zkoušky fáze I.
Společnost Seaport se sídlem v Bostonu rovněž vyvíjí neuroplastogeny k léčbě deprese a úzkostných poruch. "Naše koncepce je založena na tom, že nemusíte zažít psychedelický trip, abyste získali příznivé účinky těchto látek ," říká zakladatel a předseda představenstva Steve Paul.
Jedním z kandidátů na lék společnosti je nehalucinogenní analog LSD SPT-348. Ačkoli LSD samo o sobě je agonistou 5-HT 2A, rychlost jeho metabolismu v játrech se u jednotlivých pacientů liší, takže je obtížné určit optimální dávku. Proto společnost Seaport spojila svůj analog LSD s novým systémem podávání známým jako Glyph, aby se vyhnula metabolismu v játrech. Prostřednictvím speciálního linkeru se droga váže na triglycerid, který se vstřebává střevním lymfatickým systémem a vstupuje do krevního oběhu před uvolněním účinné látky.
Klinické studie s klasickými psychedeliky se často potýkají s problémem placeba, ale SPT-348 se může tomuto problému vyhnout. "Vzhledem k tomu, že nemáme žádné psychedelické zkušenosti, tato možnost provést placebem kontrolovanou studii by podle mě byla užitečná ," zdůrazňuje Paul.
Společnost Psylo v Austrálii intenzivně využívá výpočetní modely ke studiu interakcí stovek milionů molekul s receptorem 5-HT 2A a na základě těchto dat vyvinula tisíce potenciálních kandidátů. Jejich nehalucinogenní hlavní sloučenina PSYLO-100X není odvozena od klasických psychedelik a Banister ji raději nazývá "doplňkem k psychedelikům". Společnost v současné době provádí toxikologické studie, ale očekává, že v budoucnu zahájí zkoušky fáze I.
Banister poznamenává, že regulační orgány jsou v poslední době otevřenější klinickým zkouškám s psychedelickými drogami, protože přibývá důkazů, že tyto terapie mohou pacientům pomoci.
"Jsme svědky nárůstu duševních poruch, které se zhoršily v důsledku pandemie COVID-19 . Domnívám se, že psychedelika si zaslouží druhou šanci," uvedlSteffen Thirstrup, vedoucí lékař Evropské agentury pro léčivé přípravky, na online zasedání, kde shrnul výsledky výzkumu.
Výsledky klinických studií těchto společností mohou v příštích letech vnést jasno do otázky, zda mohou mít psychedelické drogy léčebné účinky bez tripu. Pozitivní výsledek by mohl znamenat důležitý krok vpřed v neurofarmakologii. V případě úspěchu by výsledky mohly být skutečně významné.
"Jsme svědky nárůstu duševních poruch, které se zhoršily v důsledku pandemie COVID-19 . Domnívám se, že psychedelika si zaslouží druhou šanci," uvedlSteffen Thirstrup, vedoucí lékař Evropské agentury pro léčivé přípravky, na online zasedání, kde shrnul výsledky výzkumu.
Výsledky klinických studií těchto společností mohou v příštích letech vnést jasno do otázky, zda mohou mít psychedelické drogy léčebné účinky bez tripu. Pozitivní výsledek by mohl znamenat důležitý krok vpřed v neurofarmakologii. V případě úspěchu by výsledky mohly být skutečně významné.