Promluvme si o tom, co je to enantiomerie a jak ovlivňuje látky, farmakologii látky a organismus.
Začněme tím, co jsou to izomery. Izomery jsou chemické látky se stejným vzorcem, ale odlišnou strukturou. Konkrétní atom se může k molekule připojit na různých místech - tak vznikají geometrické izomery. Nás však zajímá jiná skupina izomerů - optické neboli stereoizomery. Ty se liší tím, že všechny jejich atomy se nacházejí na stejných místech konkrétní molekuly, ale v různých bodech v prostoru.
Pro názornost si vezměme zvláštní případ stereoizomerů - enantiomery. Budeme se jimi zabývat dnes a tento pojem je snadné vysvětlit. Enantiomery jsou zrcadlové stereoizomery. Liší se od sebe stejně, jako se liší odraz v zrcadle od odraženého předmětu. Analogie je sice orientační, ale předpokládá reálný objekt a jeho "nereálný" odraz. Zatímco u dvojice enantiomerů jsou obě molekuly stejně reálné a zároveň mají rozdílnou biologickou aktivitu.
Enantiomery se od sebe liší strukturou, jako se liší pravá dlaň od levé.
Je důležité označit ještě několik pojmů.
Pravý a levý. Budeme-li pokračovat v analogii s dlaní, stejně jako existuje pravá a levá dlaň, existují také pravý a levý enantiomer. Mohou být absolutní R (right) a S (sinister) a relativní D(dexter) a L (laevus). Mezi těmito zápisy je rozdíl, ale ten zavede náš rozhovor do divočiny chemie. Hlavně jsme si všimli, že enantiomery jsou pravé a levé.
Chiralita. Molekula se nazývá chirální nebo mající chiralitu, když se v prostoru nespojuje se svým zrcadlovým obrazem. Tento termín vychází ze starořeckého názvu nejrozpoznatelnějšího chirálního objektu - dlaně. A pokud jsem vás nestačil zmást, pak je zřejmým závěrem tvrzení: všechny enantiomery jsou chirální.
Chirální centrum\axis\plán je ta část molekuly, z níž se projevuje zrcadlový rozdíl v prostoru. V závislosti na složitosti a struktuře molekuly to může být atom (nejčastěji uhlíku), meziatomový prostor, strana výstupu z roviny nebo směr spirály molekuly.
Optická aktivita. Rozdíl mezi enantiomery je zachycen, i když jsou jednoduše uloženy ve sklenici. Různě otáčejí rovinu polarizace světla. Pokud k rotaci dochází ve směru hodinových ručiček, nazývá se takový enantiomer pravotočivý a označuje se (+). Pokud se rovina polarizace otáčí proti směru hodinových ručiček, máme levotočivý enantiomer (-).
Racemát. Jedná se o ekvivalentní směs + a - enantiomerů. Rotace jednoho enantiomeru je kompenzována rotací druhého. Celkově je rotace racemické směsi 0. Takové směsi lze označit jako (±), rac (racem) nebo RS (SR).
Proč stereoizomerie způsobuje různé biologické účinky látek?
Terciární struktury vytvářejí jedinečné trojrozměrné vazebné, katalytické a stabilizační domény. V makroskopickém měřítku se během normálního růstu a vývoje jak lidská srdeční a
astrointestinální systémy mají specifické rotační vzorce a navíc se vyvíjí levopravá ''zrcadlová'' symetrie. Jedinečné vztahy mezi strukturou a aktivitou tedy vycházejí ze specifických architektonických omezení na více systémových úrovních. V chirálním prostředí proto může u stereoizomerů docházet k selektivní absorpci, vazbě na bílkoviny, transportu, interakcím enzymů a metabolismu, interakcím s receptory a vazbě na DNA.
Každý stereoizomer nebo izomerní směs tak může mít odlišný farmakokinetický, farmakodynamický, terapeutický a profil nežádoucích účinků. Schopnost dané struktury vyrovnat se s chirálními rozdíly ovlivní velikost a typ rozdílu v účincích (pokud je vůbec pozorován) mezi enantiomery. Například jeden enantiomer může být zcela neschopný komplexovat s určitým receptorem nebo enzymem nebo ztratit přesné sladění v katalytickém místě, zatímco u jiné molekuly nemusí dojít k žádnému zhoršení. Tyto důsledky stereospecifičnosti byly zaznamenány u mnoha farmaceutických tříd včetně antibiotik, kardiovaskulárních, chemoterapeutik, plicních, revmatických a psychotropních léčiv.
A nyní je čas (konečně) hovořit o konkrétních látkách.
Enantiomery amfetaminu
Oba stereoizomery amfetaminu jsou nepřímými agonisty katecholaminergních systémů, většinou působí proti zpětnému vychytávání dopaminu a noradrenalinu a stimulují jejich uvolňování z nervových zakončení. Oba izomery mají rozdílnou aktivitu. To se ukázalo např. ve studiích zaměřených na léčbu narkolepsie amfetaminem D a L jednotlivě. Ukázalo se, že D-amfetamin je behaviorálně i farmakologicky účinnější než L-amfetamin.
Farmakologie dextroamfetaminu je podrobně popsána zde. Nebudeme se jí zabývat a přesuneme pozornost k levamfetaminu. D však budeme potřebovat pro srovnání. Obecně má L-amfetamin více periferních a kardiovaskulárních stránek než D, jehož aktivita je převážně centrální.
Při srovnání farmakologických profilů in vivo izomerů amfetaminu je D-amfetamin třikrát až pětkrát účinnější než L-amfetamin.
Analýza relativních účinků izomerů amfetaminu na jednotlivé katecholaminy navíc ukazuje, že D-amfetamin má větší účinky na dopamin než na noradrenalin, zatímco L-amfetamin působí vyváženěji a zvyšuje jak dopaminergní, tak noradrenergní neurotransmisi.
Dextroamfetamin inhibuje zpětné vychytávání dopaminu téměř 10krát více než levoamfetamin, ačkoli zpětné vychytávání noradrenalinu bylo při běžných dávkách stejné. Nízké dávky levoamfetaminu způsobují větší účinky na noradrenalin než dextroamfetamin. D-amfetamin má také, i když malou, aktivitu na zpětné vychytávání 5-HT, kdežto aktivita L-amfetaminu je tak nízká, že by sotva stála za zmínku.
Existuje možnost, že vzhledem k tomu, že levoamfetamin přidává na adrenergních vlastnostech, vede k sexuálnímu zesílení ke srovnání s D-amfetaminem. To může vysvětlovat recenze, že racemát má větší účinky na sexuální funkce než čistý D-amfetamin. Na druhou stranu pro mnohé má jakýkoli stimulant v jakékoli formě vzrušující účinek.
Také stejné množství L-izomeru nemělo téměř žádné stejné vedlejší účinky jako D. Teprve při zdvojnásobení dávky Levo-amph (40 mg) byly vedlejší účinky srovnatelné s D-amph (20 mg). Jedna stará studie také ukazuje, že levoamfetamin,
nakolik má méně "centrálních vedlejších účinků" než dextroamfetamin, se nakonec může stát lékem volby pro agresivní,
nepřátelské podskupiny hyperkinetických dětí/ Ano, v 70. letech takové studie existovaly. Mimochodem, od té doby se levamfetamin objevuje pouze v historických přehledech.
Poločas rozpadu
Je důležité poznamenat, že poločas amfetaminu velmi závisí na izomeru. U D-amfetaminu se uvádí poločas přibližně 9-11 hodin, zatímco u L-amfetaminu se uvádí poločas 11-14 hodin. Tento farmakokinetický parametr může být modifikován pH moči, které se může pohybovat od 7 hodin u kyselé moči až po 34 hodin u zásadité moči.
Léky s enantiomery amfetaminu
Numero uno Adderall obsahující 76 % dextroamfetaminu až 24 % levoamfetaminu, při přepočtu všech solí. V průmyslové farmakologii existují další kombinace enantiomerů amfetaminu. Léky na bázi dextroamfetaminu se dnes také aktivně používají. Levamfetamin však zůstal mimo historii. Poslední zástupce - L-amfetamin sukcinát se prodával v Maďarsku v letech 1952-1955 pod obchodním názvem Cydril. Bylo by zajímavé podívat se na údaje o tomto léku, ale na internetu prakticky nejsou.
Ačkoli Cydril dosáhl mnohem menší pozornosti než racemát nebo D-izomer, klinické studie provedené v 70. letech 20. století prokázaly, že oba izomery amfetaminu jsou klinicky účinné při léčbě ADHD. Dnes se již farmaceutické přípravky obsahující enantiočistý levoamfetamin nevyrábějí. Amfetamin je pod mezinárodní kontrolou. Enantiomery D a L i racemát jsou zařazeny do seznamu II Úmluvy OSN o psychotropních látkách z roku 1971.
Pokud jde o pouliční amfetamin, nejčastěji se jedná o racemát v poměru blízkém 1:1, což je nejspíše způsobeno optimalizací výroby, Vyrábět čistý D-amfetamin je neefektivní. A levamfetamin je vhodnější pro roli terapeutické drogy než rekreační látky. Historie však ukázala, že ani v lékařské farmakologii neměl levamfetamin jako samostatná látka místo.
Děkuji za váš čas.
Pokud máte nějaké zkušenosti, informace nebo úvahy o působení a perspektivách čistého levamfetaminu nebo obecně o tomto tématu, zvu vás k diskusi.
V příštím díle seriálu o stereoizomerii budeme hovořit o metamfetaminu a případně o kokainu.
