Úvod
Methoxetamin (známý také jako MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(ethylamino)-2-(3-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on) je arylcyklohexylamin a derivát eticyklidinu (PCE). Lze jej také považovat za β-keto-derivát 3-methoxyeticyklidinu (3-MeO-PCE) nebo N-ethyl homolog methoxmetaminu (MXM) a methoxpropaminu (MXPr). Strukturně je blízce příbuzný ketaminu a vzdáleněji PCP.
Syntéza methoxetaminu je elementární s výjimkou posledního stupně, který vyžaduje mikrovlnný reaktor. Mikrovlnný reaktor lze nahradit tříhrdlým RBF s teploměrem a zpětným chladičem, reakci je třeba zajistit v inertní atmosféře (je to mnohem jednodušší, než si myslíte). 3-methoxybenzonitril prošel Grignardovou reakcí za vzniku 3-methoxyfenylcyklopentylketonu (1). Další bromací vznikl alfa-bromketon (2), který byl upraven ethylaminem za vzniku Schiffovy báze (3) a konečným zahřátím byl získán methoxetamin (4).
Syntéza methoxetaminu je elementární s výjimkou posledního stupně, který vyžaduje mikrovlnný reaktor. Mikrovlnný reaktor lze nahradit tříhrdlým RBF s teploměrem a zpětným chladičem, reakci je třeba zajistit v inertní atmosféře (je to mnohem jednodušší, než si myslíte). 3-methoxybenzonitril prošel Grignardovou reakcí za vzniku 3-methoxyfenylcyklopentylketonu (1). Další bromací vznikl alfa-bromketon (2), který byl upraven ethylaminem za vzniku Schiffovy báze (3) a konečným zahřátím byl získán methoxetamin (4).
Vybavení a sklo.
- 10 ml kapací nálevka;
- 100 ml a 50 ml baňky s kulatým dnem (RBF) nebo baňky hruškovitého tvaru;
- Mikrovlnný reaktor nebo 10-50 ml tříhrdlé RBF s laboratorním teploměrem (0 °C až 200 °C) s nástavcem na baňky;
- Magnetické míchadlo s topnou plochou;
- zpětný chladič;
- Kádinky 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Skleněná tyčinka;
- Běžná nálevka;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Laboratorní váhy (vhodné pro 0,01 - 100 g);
- Aspirátor s vodním paprskem (volitelný);
- Souprava probleskovou chromatografii (volitelná);
- Buchnerova baňka a nálevka (místo Buchnerovy nálevky lze použít Schottův filtr) 100-500 ml;
- Dusíkový nebo argonový balónek 10-20 l je dostačující;
- Oddělovací nálevka 200 ml a/nebo 500 ml;
- Vodní lázeň a led;
- Rotovap ( volitelně);
- Skleněná tyčinka a špachtle.
Reagencie.
- Cyklopentylbromid 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 20 ml;
- Hořčík Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jód (I2) kat. množství;
- 3-Methoxybenzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Chlorid amonný (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Destilovaná voda (H2O) 50 ml;
- Diethylether (Et2O) ~410 ml;
- bezvodý síran hořečnatý (MgSO4) ~100 g;
- Ethylacetát (EtOAc) ~ 100 ml;
- Hexan ~100 ml;
- tetrachlormethan (CCl4) 10 ml;
- Brom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- nasycený hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3), 15 ml
- Dichlormethan (DCM) 110 ml;
- Ethylamin (EtNH2) 5 ml;
- Dekalin 2 ml;
- kyselina chlorovodíková aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Hydroxid sodný (NaOH) ~20 g;
- Isopropylalkohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Bod tání: 244,9 °C (hydrochloridová sůl);
Molekulová hmotnost: 247,33 g/mol;
Hustota: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 1239943-76-0;
Hydrochlorid MXE je rozpustný v ethanolu do 10 mg/ml při 25 °C.
Postup
Syntéza cyklopentyl-(3-(methoxyfenyl)ketonu (1)Roztok cyklopentylbromidu (0,6 g, 4 mmol) v suchém THF (5 ml) byl přidán po kapkách přes 10 ml odkapávací nálevku ke směsi Mg (98 mg, 4,1 mmol) a I2 (kat. množství) v suchém THF (10 ml) v atmosféře argonu nebo dusíku při pokojové teplotě ve 100 ml RBF. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny a poté ochlazena na 0 °C (ledová vodní lázeň). 3-Methoxybenzonitril (0,5 g, 3,8 mmol) v suchém THF (5 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C a reakční směs byla míchána 72 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla ošetřena nasyceným NH4Cl (aq, 10 ml), zředěna vodou (50 ml) a extrahována Et2O (3 x 60 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Další čištění bylo provedeno metodou bleskové chromatografie (EtOAc/Hexan, 1:10). Sloučenina cyklopentyl-(3-methoxyfenyl)-methanon (1) byla izolována jako bezbarvá kapalina (253 mg, výtěžek 33 %).
Syntéza 1-bromcyklopentyl-(3-methoxyfenyl)ketonu (2)
Sloučenina (1) (1 g, 4,9 mmol) byla rozpuštěna v CCl4 (5 ml) a Br2 (480 mg, 6 mmol) v CCl4 (5 ml) byl přidán po kapkách přes 10 ml odkapávací nálevku při 0 °C v 50 ml RBF. Reakční směs byla míchána při RT po dobu 30 minut. Reakční směs byla ošetřena nasyceným NaHCO3 (aq., 15 ml) a extrahována DCM (3 x 30 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 1-bromocyklopentyl-(3-methoxyfenyl)methanonu (2) jako bezbarvé kapaliny (973 mg, výtěžek 80 %).
Sloučenina (1) (1 g, 4,9 mmol) byla rozpuštěna v CCl4 (5 ml) a Br2 (480 mg, 6 mmol) v CCl4 (5 ml) byl přidán po kapkách přes 10 ml odkapávací nálevku při 0 °C v 50 ml RBF. Reakční směs byla míchána při RT po dobu 30 minut. Reakční směs byla ošetřena nasyceným NaHCO3 (aq., 15 ml) a extrahována DCM (3 x 30 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 1-bromocyklopentyl-(3-methoxyfenyl)methanonu (2) jako bezbarvé kapaliny (973 mg, výtěžek 80 %).
Syntéza 1-((ethylimino)(3-methoxyfenyl)methyl)cyklopentan-1-olu (3 )
Směs sloučeniny (2) (0,9 g, 3,2 mmol) a EtNH2 (5 ml) byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Reakci můžete provádět v 50 ml baňce nebo si můžete vzít 10 ml baňku. Etylamin byl odpařen, ke zbytku byl přidán Et2O a pevné látky byly odfiltrovány přes Buchnerovu baňku a nálevku (nebo Schottův filtr). Filtrát byl odpařen a sloučenina 1-((ethylimino)(3-methoxyfenyl)methyl)cyklopentan-1-ol (3 ) byla získána jako nažloutlá kapalina (694 mg, výtěžek 88 %).
Směs sloučeniny (2) (0,9 g, 3,2 mmol) a EtNH2 (5 ml) byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Reakci můžete provádět v 50 ml baňce nebo si můžete vzít 10 ml baňku. Etylamin byl odpařen, ke zbytku byl přidán Et2O a pevné látky byly odfiltrovány přes Buchnerovu baňku a nálevku (nebo Schottův filtr). Filtrát byl odpařen a sloučenina 1-((ethylimino)(3-methoxyfenyl)methyl)cyklopentan-1-ol (3 ) byla získána jako nažloutlá kapalina (694 mg, výtěžek 88 %).
Syntéza methoxetaminu (4)
Sloučenina (3) (600 mg, 2,4 mmol) byla rozpuštěna v dekalinu (2 ml) a míchána 15 hodin při 190 °C v mikrovlnném reaktoru nebo jednoduchým ohřevem s azbestovým nebo hliníkovým pláštěm, také je třeba použít baňku s kulatým dnem na 10-50 ml s teploměrem, zpětným chladičem a inertní atmosférou. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna DCM (20 ml) a extrahována 15% HCl (3 x 15 ml). Vodná vrstva byla oddělena, poté byla alkalizována nasyceným vodným roztokem NaOH (30 ml) a extrahována Et2O (3 x 40 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována, ošetřena roztokem HCl v Et2O (2 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Další čištění bylo provedeno rekrystalizací z isopropylalkoholu. Methoxetamin hydrochlorid byl izolován jako žlutavá pevná látka a potvrzen NMR analýzou (130 mg, 19% výtěžek). Bod tání: 248-249 °C (isopropanol).
Sloučenina (3) (600 mg, 2,4 mmol) byla rozpuštěna v dekalinu (2 ml) a míchána 15 hodin při 190 °C v mikrovlnném reaktoru nebo jednoduchým ohřevem s azbestovým nebo hliníkovým pláštěm, také je třeba použít baňku s kulatým dnem na 10-50 ml s teploměrem, zpětným chladičem a inertní atmosférou. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna DCM (20 ml) a extrahována 15% HCl (3 x 15 ml). Vodná vrstva byla oddělena, poté byla alkalizována nasyceným vodným roztokem NaOH (30 ml) a extrahována Et2O (3 x 40 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována, ošetřena roztokem HCl v Et2O (2 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Další čištění bylo provedeno rekrystalizací z isopropylalkoholu. Methoxetamin hydrochlorid byl izolován jako žlutavá pevná látka a potvrzen NMR analýzou (130 mg, 19% výtěžek). Bod tání: 248-249 °C (isopropanol).
Last edited by a moderator:
