Úvod
V tomto tématu se dozvíte, jak nejsnáze syntetizovat oxykodon z kodeinu. Existuje několik cest jeho syntézy s více stupni, ale já zde popisuji tu nejjednodušší. Tento postup spočívá v tom, že je nenáročný a rychlý a používá pouze velmi dostupná činidla. Způsob extrakce kodeinu najdete v následujících tématech: "Extrakce kodeinu z volně prodejných analgetik studenou vodou" nebo v tomto "Syntéza morfinu z kodeinu".
Vybavení a sklo.
- 250 ml baňka s kulatým dnem.
- 250 ml baňka s kulatým dnem a třemi hrdly.
- Olejová a ledová vodní lázeň.
- Magnetické míchadlo s topnou plochou.
- Laboratorní váhy (vhodné 0,1 - 100 g).
- Dusíkový nebo argonový balon o objemu 10-20 l.
- Skleněná tyčinka.
- laboratorní teploměr (0 °C až 200 °C) s nástavcem na baňku;.
- 0,5 nebo 1l oddělovací nálevka.
- Přídavná nálevka.
- adaptér pro přívod dusíku.
- Kádinky 500 ml x2; 200 ml x4; 100 ml x2.
- Rotační odparka (volitelná).
- pH indikátorový papír.
- Buchnerova nálevka a baňka 500 ml.
Reagencie.
- 30 g kodeinu.
- ~500 ml destilované vody.
- 192 g kyseliny octové.
- 20 g dichromanu sodného.
- Roztok amoniaku (NH4OHaq).
- 75 ml chloroformu (CHCl3).
- chlorid sodný (NaCl) (nepovinné).
- 5 % Pd/C (50 % vlhké vody, 3,0 g).
- 6,0 g hypofosfitu sodného (NaPO2H2).
- 540 ml ethylacetátu.
Bod varu: 454,92 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 218 - 220 °C;
Molekulová hmotnost: 315,36 g/mol;
Hustota: 1,2164 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 76-42-6.
14-hydroxykodeinon z kodeinu
1. Rozpusťte 30 g kodeinu v 80 ml vody s 25 g kyseliny octové v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml a za stálého míchání ji postavte do ledové vodní lázně.
2. Kodein rozpusťte v 80 ml vodys 25g kyseliny octové. Nyní, když je chladno, pomalu odpipetujte 20 g dichromanu sodného v 25 ml vody. Roztok se okamžitě změní na mléčně oranžovou/žlutou barvu.
3. Roztok se rozdělí na dvě části. Nyní odstraňte led a postavte jej do olejové lázně na varnou desku a na ni nainstalujte vodou chlazený kondenzátor. Já jsem použil varnou desku s řízenou teplotou, takže jsem jen nastavil teplotu na ~83 °C a ujistil se, že tam zůstane ~20 min. Pokud do olejové lázně vložíte teploměr, mělo by to být přibližně stejné. Teplo opiátům škodí, ale nezjistil jsem, že by bylo strašně škodlivé nechat je vařit při 80-90 °C po dobu 30 minut. Každopádně, že je reakce dokončena, poznáte podle toho, že už nedochází ke změně barvy. Nová barva by měla být tmavě hnědá/červená.
2. Kodein rozpusťte v 80 ml vodys 25g kyseliny octové. Nyní, když je chladno, pomalu odpipetujte 20 g dichromanu sodného v 25 ml vody. Roztok se okamžitě změní na mléčně oranžovou/žlutou barvu.
3. Roztok se rozdělí na dvě části. Nyní odstraňte led a postavte jej do olejové lázně na varnou desku a na ni nainstalujte vodou chlazený kondenzátor. Já jsem použil varnou desku s řízenou teplotou, takže jsem jen nastavil teplotu na ~83 °C a ujistil se, že tam zůstane ~20 min. Pokud do olejové lázně vložíte teploměr, mělo by to být přibližně stejné. Teplo opiátům škodí, ale nezjistil jsem, že by bylo strašně škodlivé nechat je vařit při 80-90 °C po dobu 30 minut. Každopádně, že je reakce dokončena, poznáte podle toho, že už nedochází ke změně barvy. Nová barva by měla být tmavě hnědá/červená.
4. Pipetou přelijte roztok do oddělovací nálevky, baňku propláchněte trochou vody a tu tam také nalijte. V baňce zůstane nějaký černý nerozpustný sediment. S tímto sedimentem si nedělejte starosti.
5. V baňce se nacházela usazenina. Nyní proveďte bazifikaci amoniakem (NH4OHaq). Nemusíte být přesní, jen se ujistěte, že pH je vyšší než 10.
6. Vezměte si na starost, zda je pHvyšší než 10. Poté extrahujte třikrát x25 ml chloroformem. Pokud se vám vytvoří emulze, vyřešte to tak, že přidáte plnou nádrž chloroformu nebo NaCl (to rýžuje hustotu vodného roztoku a rozdělí vrstvy) a při každé separaci odeberete pouze neemulgovaný chloroform.
7. V případě, že se vám vytvoří emulze, oddělíte jiod roztoku. Vezměte roztoky chloroformu a dvakrát zpětně extrahujte vodou, abyste se ujistili, že jste si s produktem nepřinesli nepříjemný Cr. Produkt je žlutý, když je rozpuštěn ve velkém množství rozpouštědla, a tmavě hnědý/červený, když je koncentrovaný. Právě jste převedli hydroxyskupinu kodeinu na keton a pod dusíkový můstek jste vložili hydroxyskupinu.
8. Jaký je výsledek? Odpařte rozpouštědlo.
5. V baňce se nacházela usazenina. Nyní proveďte bazifikaci amoniakem (NH4OHaq). Nemusíte být přesní, jen se ujistěte, že pH je vyšší než 10.
6. Vezměte si na starost, zda je pHvyšší než 10. Poté extrahujte třikrát x25 ml chloroformem. Pokud se vám vytvoří emulze, vyřešte to tak, že přidáte plnou nádrž chloroformu nebo NaCl (to rýžuje hustotu vodného roztoku a rozdělí vrstvy) a při každé separaci odeberete pouze neemulgovaný chloroform.
7. V případě, že se vám vytvoří emulze, oddělíte jiod roztoku. Vezměte roztoky chloroformu a dvakrát zpětně extrahujte vodou, abyste se ujistili, že jste si s produktem nepřinesli nepříjemný Cr. Produkt je žlutý, když je rozpuštěn ve velkém množství rozpouštědla, a tmavě hnědý/červený, když je koncentrovaný. Právě jste převedli hydroxyskupinu kodeinu na keton a pod dusíkový můstek jste vložili hydroxyskupinu.
8. Jaký je výsledek? Odpařte rozpouštědlo.
Oxykodon z 14-hydroxykodeinonu
9. 14-Hydroxykodeinon (4,98 g) a kyselina octová (137 g) byly přidány do reakční baňky (tříhrdlé, 250 ml) vybavené mechanickým/magnetickým míchadlem, adiční nálevkou, termočlánkem/termometrem a adaptérem pro přívod dusíku. Systém byl evakuován a baňka byla naplněna dusíkem.
10. Následně bylo v atmosféře dusíku přidáno 5 % Pd/C (50 % vlhké vody, 3,0 g) v jedné porci.
11. V průběhu měření byl do baňky přidán 5 % Pd/C( 50 % vlhké vody, 3,0 g). Za míchání směsi po dobu asi 5 minut při okolní teplotě (22 ± 5 °C) byl připraven roztok hypofosfitu sodného (6,0 g) v deionizované vodě (25 g).
12. V průběhu míchání byl roztok rozpuštěn. Vodný roztok hypofosfitu sodného byl převeden do adiční nálevky a přidáván do reakční směsi po dobu asi 30 minut při udržování teploty obsahu asi 22 ± 5 °C. Směs byla poté zahřáta na teplotu asi 45 °C a míchána asi 1 hodinu.
Pro stanovení úplnosti reakce byl ze šarže odebrán malý vzorek a ten byl přefiltrován přes injekční filtr do směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci byla organická vrstva zahuštěna do sucha a zbytek byl rozpuštěn mobilní fází HPLC. Byl stanoven úbytek 14-hydroxykodeinonu. Pokud se zjistilo, že reakce není úplná, byla šarže míchána další 2 h při 45 °C a kontrola HPLC byla provedena ještě jednou.
10. Následně bylo v atmosféře dusíku přidáno 5 % Pd/C (50 % vlhké vody, 3,0 g) v jedné porci.
11. V průběhu měření byl do baňky přidán 5 % Pd/C( 50 % vlhké vody, 3,0 g). Za míchání směsi po dobu asi 5 minut při okolní teplotě (22 ± 5 °C) byl připraven roztok hypofosfitu sodného (6,0 g) v deionizované vodě (25 g).
12. V průběhu míchání byl roztok rozpuštěn. Vodný roztok hypofosfitu sodného byl převeden do adiční nálevky a přidáván do reakční směsi po dobu asi 30 minut při udržování teploty obsahu asi 22 ± 5 °C. Směs byla poté zahřáta na teplotu asi 45 °C a míchána asi 1 hodinu.
Pro stanovení úplnosti reakce byl ze šarže odebrán malý vzorek a ten byl přefiltrován přes injekční filtr do směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci byla organická vrstva zahuštěna do sucha a zbytek byl rozpuštěn mobilní fází HPLC. Byl stanoven úbytek 14-hydroxykodeinonu. Pokud se zjistilo, že reakce není úplná, byla šarže míchána další 2 h při 45 °C a kontrola HPLC byla provedena ještě jednou.
13. Po zjištění, že reakce byla dokončena, byla šarže ochlazena na teplotu okolí (22 ± 5 °C) v atmosféře dusíku a obsah byl přefiltrován přes filtrační podložku Hyflo-Supercel (3,0 g, navlhčenou vodou).
14. Po ukončení reakce byla šarže zkontrolována a následně byla zkontrolována. Baňka a vlhký koláč byly propláchnuty kyselinou octovou (20 g). Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu v rotačním přístroji téměř do sucha při teplotě < 50 °C.
15. Zbytek byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn s deionizovanou vodou (50 g) a pH bylo upraveno na 11,0 až 12,0 20% vodným roztokem KOH a koncentrovaným hydroxidem amonným (asi 4 g).
16. Zbytek byl rozpuštěn s deionizovanouvodou (50 g). Směs byla poté extrahována ethylacetátem (4 x 135 ml) a spojené organické vrstvy byly ve vakuu koncentrovány do sucha. Získal se surový oxykodon s čistotou HPLC přes 85 % ve výtěžku 70,0 až 85,0 % (3,51 až 4,26 g).
14. Po ukončení reakce byla šarže zkontrolována a následně byla zkontrolována. Baňka a vlhký koláč byly propláchnuty kyselinou octovou (20 g). Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu v rotačním přístroji téměř do sucha při teplotě < 50 °C.
15. Zbytek byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn s deionizovanou vodou (50 g) a pH bylo upraveno na 11,0 až 12,0 20% vodným roztokem KOH a koncentrovaným hydroxidem amonným (asi 4 g).
16. Zbytek byl rozpuštěn s deionizovanouvodou (50 g). Směs byla poté extrahována ethylacetátem (4 x 135 ml) a spojené organické vrstvy byly ve vakuu koncentrovány do sucha. Získal se surový oxykodon s čistotou HPLC přes 85 % ve výtěžku 70,0 až 85,0 % (3,51 až 4,26 g).
Last edited by a moderator:
