Ve studii zveřejněné v časopise Nature Communications odhalili vědci z Lékařské univerzity v Jižní Karolíně kritický mozkový mechanismus, který může vysvětlit, proč mohou narážky související s drogami vyvolat relaps u závislosti na kokainu. Studie se zaměřuje na roli specifického proteinu, Neuronal PAS Domain Protein 4 (NPAS4), při kontrole rovnováhy neuronální aktivity v mozkovém jádru nucleus accumbens, což je oblast, o níž je známo, že se hluboce podílí na závislosti a relapsu chování.
Vědecké poznatky o relapsu
K relapsu u poruch spojených s užíváním návykových látek (SUD) často dochází, když signály prostředí spojené s předchozím užíváním drog vyvolají intenzivní touhu, která vede k návratu k chování, při němž se vyhledávají drogy. Tyto narážky aktivují specifické nervové obvody v mozku, zejména v nucleus accumbens (NAc). Tato oblast obsahuje dva typy neuronů, středně ostnaté neurony (MSN) třídy D1 a třídy D2, které mají v chování při vyhledávání drog protichůdné role: D2-MSNs obvykle podporují vyhledávání drog, zatímco D2-MSNs jsou obvykle proti.Studie ukazuje, že při regulaci aktivity těchto neuronů hraje klíčovou roli transkripční faktor NPAS4, který se aktivuje aktivitou neuronů. Zajímavé je, že NPAS4 je indukován převážně v podskupině neuronů NAc během kondicionování kokainu, což naznačuje, že má jedinečnou úlohu při posilování asociací mezi drogami a kontextem.
Klíčová zjištění
NPAS4 a rovnováha neuronální aktivity: Výzkum prokázal, že NPAS4 má zásadní význam pro udržování rovnováhy mezi aktivitou D1- a D2-MSN. Tato rovnováha je zásadní pro modulaci chování při vyhledávání drog, přičemž NPAS4 funguje především v D2-MSN, aby potlačil adaptace, které normálně brání relapsu.Účinky specifické pro jednotlivé typy buněk: V sérii sofistikovaných experimentů s využitím myších modelů tým zjistil, že vyřazení NPAS4 specificky v D2-MSN eliminuje kokainem podmíněnou preferenci místa (CPP), chování používané k měření asociací mezi drogou a kontextem. To naznačuje, že role NPAS4 v D2-MSN je zásadní pro udržení touhy vyhledávat kokain v reakci na environmentální podněty.
Transkriptomické poznatky: Sekvenování RNA v jednotlivých jádrech (snRNA-seq) poskytlo další poznatky o tom, jak NPAS4 ovlivňuje genovou expresi v těchto neuronech. Studie zjistila významné změny v expresi genů souvisejících se synaptickou funkcí, plasticitou a chováním souvisejícím s kokainem v D2-MSN, když byl NPAS4 vyřazen, což dále zdůraznilo jeho roli v neuronálních adaptacích souvisejících s drogami.
Důsledky pro prevenci relapsu: Snad nejzajímavějším aspektem tohoto výzkumu jsou jeho potenciální důsledky pro vývoj nových způsobů léčby závislosti. Zaměřením se na dráhy regulované NPAS4 by mohlo být možné narušit silné asociace mezi drogou a návnadou, které vedou k relapsu, což by nabídlo novou cestu pro terapii u jedinců, kteří se léčí ze závislosti na kokainu.
Závěr
Tato studie vrhá světlo na složité neurobiologické mechanismy, které jsou základem závislosti na kokainu a relapsu, přičemž NPAS4 se ukazuje jako klíčový hráč v regulaci reakce mozku na narážky související s drogami. Pochopením toho, jak NPAS4 řídí aktivitu specifických typů neuronů v nucleus accumbens, připravují vědci půdu pro inovativní přístupy k prevenci relapsu u jedinců, kteří se potýkají se závislostí.Tento výzkum nejen přispívá k našemu chápání závislosti na molekulární úrovni, ale také otevírá nové možnosti terapeutických zásahů, které by mohly pomoci přerušit cyklus závislosti a relapsu.
Odkaz: Hughes, B.W., Huebschman, J.L., Tsvetkov, E., Siemsen, B.M., Snyder, K.K., Akiki, R.M., Wood, D.J., Penrod, R.D., Scofield, M.D., Berto, S., Taniguchi, M., & Cowan, C.W. (2024). NPAS4 podporuje kokainem podmíněné narážky u hlodavců řízením rovnováhy aktivace specifické pro daný typ buněk v nucleus accumbens. Nature Communications, 15, 5971.