Klinisk brug af cannabis

[Brain]

Cannabis indeholder ca. 500 molekyler i 18 kemiske klasser, herunder ca. 100 planteafledte cannabisforbindelser (phytocannabinoider), terpener og flavonoider. De mest karakteristiske phytocannabinoider er Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD).

Den største cannabinoid er delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), som er almindeligt kendt for sine psykoaktive virkninger. Cannabisplanter med et højt indhold af Δ9-THC kaldes marihuana, mens cannabisplanter med et højt indhold af cannabidiol (CBD) og et lille eller intet indhold af Δ9-THC kaldes hamp. CBD har mindre potente psykotrope virkninger.

Andre cannabinoider omfatter ∆9-tetrahydrocannabinol og andre mindre undersøgte cannabinoider, herunder cannabinol (CBD) og ∆8-tetrahydrocannabivarin.

Det endocannabinoide system
Det endocannabinoide system er et udbredt lipidsignalsystem med en lang række regulerende funktioner i kroppen.

Systemet består af cannabinoide receptorer 1 (CB1) og 2 (CB2) samt de endogene signalligander, N-arachidonyl-ethanolamid (AEA ) og sn-2-arachidonoyl-glycerol (2-AG).

CB1-receptor

• Den mest almindelige G-proteinkoblede receptor i hjernen er hovedsageligt placeret i axoner og præsynaptiske nerveender.
• Receptoren er især udbredt i neocortex, hippocampus, basalganglier, cerebellum og hjernestammen.
• Findes også på nogle steder uden for CNS

CB2-receptor

• De findes hovedsageligt i periferien, hvor de påvirker cytokiner og cellemigration.
• I CNS er CB2-receptorekspression forbundet med inflammation og lokaliseret hovedsageligt i mikroglia.

Aktivering af CB1-receptorer i den præsynaptiske nerveterminal resulterer i:

• Aktivering af kaliumkanaler og lukning af spændingsafhængige calciumkanaler.
• Hyperpolarisering af den præsynaptiske terminal (kendt som depolariseringsinduceret undertrykkelse af inhibering (DSI))
• Hyperpolarisering hæmmer direkte frigivelsen af inhibitoriske og excitatoriske neurotransmittere som glutamat, acetylcholin og dopamin.
• Indirekte undertrykkelse af andre neurotransmittere, herunder serotonin, N-methyl-D-aspartat (NMDA), opiat og γ-aminosmørsyre (GABA).
• Hæmning af overaktivering af de ovennævnte neurotransmittere giver således neurobeskyttelse mod excitotoksicitet.

På nuværende tidspunkt har man observeret, at endocannabinoider direkte og indirekte regulerer flere vigtige fysiologiske processer:
Appetit og fordøjelse.

• Energimetabolisme
• Termogenese
• Immunfunktion og inflammation
• Kardiovaskulær funktion.
• Neural udvikling
• Synaptisk plasticitet, indlæring og hukommelse
• Smerte og nociception
• Bevægelse og psykomotorisk adfærd
• Søvn/vågencyklusser
• Regulering af stress og følelser

Klinisk farmakologi af cannabinoider
Meget af informationen om cannabinoiders kliniske farmakologi er blevet udført ved hjælp af det eksogene cannabinoid, Δ9-THC, og dets virkninger under rekreativ brug af cannabis.

Farmakodynamik
De undersøgte cannabinoider omfatter primært Δ9-THC, men der har været en del forskning i CBD, cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG) og tetrahydrocannabivarin (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC ligner anandamid i sin CB1-affinitet og er en delvis agonist på CB1-receptorer, omend med mindre effekt end anandamid.
• Endnu lavere effektivitet ved CB2 end ved CB1-receptorer
• Som partiel agonist vil THC, afhængigt af disse receptorers ekspressionsniveau og koblingseffektivitet, enten aktivere dem eller blokere deres aktivering af andre cannabinoider.
• Det er ansvarligt for de psykoaktive virkninger af marihuana. De psykoaktive egenskaber formidles gennem CB1-receptoren.
• Det har også stærke antioxidantegenskaber, der er mere potente end α-tocopherol og ascorbat.
• Det har også neurobeskyttende egenskaber.

CBD.

• Det har ingen påviselig psykoaktivitet og har en lav affinitet til CB1- eller CB2-receptorer.
• Selvom det har en lav affinitet til disse receptorer, tyder nylige beviser på, at det spiller en rolle som CB2-antagonist via invers agonisme ved CB2-receptoren. CB2-antagonismen bidrager til den antiinflammatoriske aktivitet gennem hæmning af immuncellemigration.
• Det foreslås at have antiinflammatorisk, smertestillende, kvalmestillende, antiemetisk, antipsykotisk og angstdæmpende aktivitet.

11-hydroxy-▵9-THC: den primære aktive metabolit af THC og til dels ansvarlig for de psykoaktive virkninger af THC.

CBN: det produceres fra den oxidative reaktion af Δ9 -THC og viser nogle immunosuppressive egenskaber.

CBG: det har delvis CB1- og CB2-receptoragonistaktivitet og er forbundet med smertestillende og antiinflammatoriske egenskaber.

THCV: virker som en CB1-receptorantagonist og delvis CB2-receptoragonist og kan have nogle antikonvulsive egenskaber.

Cannabichromene - ingen psykoaktive egenskaber

Selvom THC og CBD virker gennem CB1- og CB2-receptorer, er der sandsynligvis flere yderligere farmakologiske handlinger.

Farmakokinetik
Farmakokinetisk information om cannabinoider refererer dog næsten udelukkende til hovedbestanddelen, Δ9-THC. Det har delvis agonistaktivitet på både CB1- og CB2-receptorer og har aktivitet på ikke-CB-receptorer og andre mål i hele kroppen.

• Rygning - Hurtigere virkning (inden for få minutter), højere blodniveauer af cannabinoider og en kort varighed af de farmakodynamiske virkninger.
• Fordampning - Plasmakoncentrationer, der kan sammenlignes med dem, der opnås ved at ryge cannabis, men absorptionen er noget hurtigere.
• Oral administration - Langsommere virkning, lavere maksimale blodniveauer af cannabinoider og en meget længere varighed af de farmakodynamiske virkninger.
• Δ9-THC er meget lipofilt og bliver fordelt i fedtvæv, lever, lunger og milt.
• Mængden afΔ9-THC, der leveres fra cannabisprodukter, erdog ikke ensartet, og det er en væsentlig variabel i vurderingen af lægemidlets farmakokinetik.
• Halveringstiden for Δ9-THC er 1,3 dage for en sjælden bruger og 5-13 dage for hyppige brugere.
• Fordelingen af Δ9-THC i kroppen er også tidsafhængig, men begynder umiddelbart efter optagelsen.
• Detmeste af cannabinoidmetabolismen sker i leveren, og der produceres forskellige metabolitter; dette afhænger dog af præparatets kvalitet og indgivelsesvej. For eksempel metaboliseres Δ9-THC i leveren ved mikrosomal hydroxylering og oxidation, der katalyseres af cytokrom P450 (CYP)-kompleksenzymer.

Medicinske cannabisprodukter
Der findes ca. 150 ikke-godkendte medicinske cannabisprodukter på markedet, som skal overholde den australske standard for medicinsk cannabis.

• CBD-dominerende produkter (≥98% ren CBD) er Schedule 4 [receptpligtig medicin, når den ordineres til patienter med tilstande, der kræver lægeligt tilsyn].
• I modsætning hertil er THC-produkter kontrolleret medicin i henhold til skema 8 [hvilket betyder, at recepter kræver godkendelse af sundhedsafdelingen i staten eller territoriet, da THC er klassificeret som et afhængighedsskabende stof].

Mange produkter indeholder forskellige forhold mellem CBD og THC, f.eks. 10:1, 20:1 eller 50:1.

Nogle produkter indeholder CBD eller THC alene som en højt oprenset aktiv farmaceutisk ingrediens (API) - indeholdende formuleringer, der ofte kaldes isolater. Disse formuleringer indeholder ikke andre cannabinoider, terpener eller flavonoider.

Andre produkter indeholder CBD og/eller THC med et fuldt spektrum af cannabisplantebestanddele, herunder andre fytocannabinoider (f.eks. cannabichromene, cannabigerol, ∆9-tetrahydrocannabinolsyre eller cannabidiolsyre) samt terpener og flavonoider, som alle kan have terapeutiske virkninger. For at finde ud af præcist, hvad det medicinske cannabisprodukt indeholder, kan man anmode producenten om et analysecertifikat. Terapeutiske daglige doser af CBD ligger typisk mellem 50 mg og 1500 mg, hvilket er mere end for THC, som ligger mellem 5 mg og 20 mg.

De eneste cannabisbaserede lægemidler, der er registreret af den australske TGA, er Nabiximols( Sativex )og CBD (Epidyolex ).

Nabiximols (Sativex).

• Dette specielt formulerede ekstrakt kommer som en oroslimhindespray med en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration inden for 2 - 4 timer.
• 80 mg ekstrakt (nabiximols) i pebermynteolie fra Cannabis sativa L., folium cum flore (cannabisblad og -blomst), svarende til 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og 25 mg cannabidiol (CBD) og mindre mængder af andre cannabinoider (56 mg cannabinoider i alt).
• Det er indiceret til behandling af spasticitet i forbindelse med multipel sklerose.

Epidyolex.

• Indtages oralt via sprøjte.
• Indikeret til behandling af uhåndterlig epilepsi hos børn.
• Epidyolex indeholder 100 mg CBD/ml sesamolie og er uden THC.
• Epidyolex blev for nylig optaget på Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), og den australske regering giver tilskud til omkostningerne.

Andre cannabis-lægemidler, som er blevet registreret af myndigheder uden for Australien, men som ikke er registreret i Australien, er f.eks:

Dronabinol (Marinol).

• En isomer af THC, der kommer som et oliebaseret præparat, der derefter kan leveres som en kapsel eller væske. Navnet 'dronabinol' bruges om ren, syntetisk afledt delta-9-tetrahydrocannabinol i stedet for den ekstraherede delta-9-tetrahydrocannabinol, der findes i Sativex.
• Registreret af FDA til behandling af anoreksi hos patienter med AIDS og til håndtering af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning, hvor standardbehandlinger mod kvalme ikke har virket.

Nabilone.

• Syntetisk cannabinoid-analog til oral administration, der når maksimal plasmakoncentration i løbet af 1 til 4 timer.
• Syntetisk fremstillet og registreret i USA af FDA til behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning.

Brug af cannabis ved psykisk sygdom

Angstlidelser

Interaktion med CB1-receptoren har en modulerende effekt på:

• GABAergisk og glutamatergisk transmission
• Hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA)
• Aktivering af immunsystemet
• Neuroplasticitet.
• Angstdæmpende (og antidepressive) effekter kan også formidles via CBD's serotonerge effekter via 5-HT1A-receptoraktivering og THC's CB1-receptoragonisme.
• Modulering af limbiske og paralimbiske hjerneområder er også postuleret.
• CBD kan delvist hæmme de psykoaktive virkninger af THC, hvilket resulterer i anxiolyse.
• Undersøgelser viser ingen årsagssammenhæng mellem angst og cannabisbrug
• En lille undersøgelse viste fordele ved social angst.
• Ved social angst reducerede forbehandling med CBD signifikant angst, kognitiv svækkelse og ubehag i den sociale angstgruppes talepræstation og reducerede signifikant hyperalertness i deres forventningsfulde tale sammenlignet med placebogruppen.

PTSD

Der er høje koncentrationer af endocannabinoide receptorer i den præfrontale cortex, amygdala, PAG og hippocampus, og de spiller derfor en rolle i tilegnelse og udryddelse af frygt.

En lille retrospektiv undersøgelse af 80 patienter, der analyserede PTSD-symptomer, identificerede en reduktion på mere end 75 % i Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS) symptomscores, når patienter med PTSD brugte cannabis, sammenlignet med når de ikke gjorde det. Yderligere undersøgelser er i gang.

Nabilone var effektiv til at reducere mareridt ved PTSD, men der opstod tilbagefald efter ophør.

• Dosis ved PTSD: 5 mg 1 time før sengetid og titreret op til 4,0 mg.
• Tolerancen har været blandet.
• Sikkerhed på længere sigt er ikke fastslået
• Forsigtighed hos patienter med psykose eller BPAD.

Depression

• Potentielle antidepressive virkninger medieres af modulering af det endocannabinoide system og 5-HT1A-receptoren.
• Resultaterne af brugen af cannabinoider ved depression er blandede.
• En undersøgelse med kræftpatienter, der brugte nabiximols, viste en signifikant reduktion i humøret for dem, der brugte den højeste dosis (11-16 sprays om dagen) sammenlignet med placebo .
• På grund af en årsagssammenhæng mellem cannabis og depression bør højere doser THC undgås hos personer med svær depression eller dårligt humør.
• På trods af den potentielle skade viste en tværsnitsundersøgelse af brugere af medicinsk cannabis (1429 brugere), at ca. 50 % brugte det mod depression og 58 % mod angst med oplevet effekt og som erstatning for farmaceutiske recepter.

Søvnløshed

• Der er kun udført ét RCT i forbindelse med kronisk søvnløshed. Undersøgelsen viste, at to ugers sublingual indgivelse af et cannabinoidekstrakt (ZTL-101) hver nat blev tolereret godt og forbedrede søvnløshedssymptomer og søvnkvalitet hos personer med kroniske søvnløshedssymptomer.
• Cannabinoider viser sekundære gavnlige virkninger på søvn hos patienter med smerter, angst og PTSD, men evidensen er svag.

Psykose og skizofreni

• THC, den psykoaktive komponent og CB1-receptoragonist, er stærkt forbundet med psykose, og data tyder på en årsagssammenhæng.
• Data fra 11 steder i Europa og Brasilien, der involverede patienter med førstegangspsykose, viste, at daglig brug af cannabis var forbundet med øgede odds for en psykotisk lidelse sammenlignet med aldrig-brugere, med næsten fem gange øgede odds for daglig brug af højpotente THC-typer af cannabis.
• Udsættelse for THC øger ekstracellulær dopamin og glutamat og reducerer GABA-koncentrationer i den præfrontale cortex med striatal glutamatstigning forbundet med akut cannabisinduceret psykose.
• Cannabidiol (CBD) aktiverer på den anden side ikke CB1-receptoren i særlig høj grad, hvilket bidrager til de minimale negative psykomimetiske virkninger.
• CBD forstærker indirekte den endogene anandamidsignalering ved at hæmme den intracellulære nedbrydning af anandamid, der katalyseres af enzymet fedtsyreamidhydrolase (FAAH), hvilket bidrager til de antipsykotiske virkninger.
• Alternative mekanismer til FAAH-hæmning, der bidrager til antipsykotiske virkninger, omfatter interaktioner med serotonin 5-HT1A-receptorer , GPR55-receptorer og transiente receptorpotentiale vanilloid-1-receptorer.
• CBD har vist sig at være gavnligt ved positive psykotiske symptomer og behandlingsresistent skizofreni i doser på 600-1500 mg/dag. Undersøgelser har foreskrevet CBD som et supplement og sammenlignet det alene med antipsykotika. CBD blev tolereret godt i undersøgelserne. Desuden var en stigning i anandamidniveauerne ved CBD forbundet med klinisk forbedring.
• Et nyligt RCT med en enkelt dosis viste, at 600 mg CBD midlertidigt normaliserede afvigende hjerneaktivitet i parahippocampus-, striatal- og mellemhjerneområderne, som er forbundet med øget psykoserisiko, hvilket giver potentiale som et beskyttende middel hos unge patienter med klinisk høj risiko (CHR) for psykose.
• Et igangværende klinisk forsøg i Storbritannien vurderer effekten af 600 mg CBD om dagen til at reducere symptomer på psykose hos unge mennesker med klinisk høj risiko for psykose.

Bipolar lidelse

• Brug af cannabis kan øge risikoen for mani og bipolar lidelse, selvom evidensen ikke er så stærk som for psykose.
• Case-rapporter om brugen af CBD er blandede.
• Der er en postuleret rolle for CB2-receptoragonister i stemningsstabilisering.
• DHD
• En kvalitativ analyse af online-forumdiskussioner om cannabisbrug og ADHD viste, at en fjerdedel fandt cannabis terapeutisk ved ADHD.
• Voksne med ADHD kan udgøre en undergruppe af personer, der oplever en reduktion af symptomer og ingen kognitive forringelser efter brug af cannabinoider, som vist i et RCT-pilotforsøg med nabiximol (cannabinoid/terpen-kombination) som oromucosal spray hos 30 voksne med ADHD i 6 uger.