I april lancerededen Boston-baserede biotekvirksomhed Seaport Therapeutics et venturefinansieret projekt til 100 millioner dollars. Begivenheden markerede tilslutningen til et voksende antal virksomheder, der arbejder på at optimere psykedeliske stoffer til behandling af forskellige psykiske sygdomme.
Den "næste generation af psykedeliske stoffer", der udvikles, har til formål at overvinde nogle af de begrænsninger, der er forbundet med brugen af klassiske psykedeliske stoffer til behandling af f.eks. depression eller stofmisbrug.
I maj annonceredeGilgamesh Pharmaceuticals, et andet firma, der arbejder med sådanne psykedeliske stoffer, et samarbejde med lægemiddelgiganten AbbVie om at udvikle nye lægemidler til psykiske lidelser.
Gilgamesh vil modtage en første betaling på 65 millioner dollars fra AbbVie, og det samlede potentiale i aftalen kan nå op på 1,95 milliarder dollars i royalties og milepælsbetalinger, hvilket signalerer en voksende interesse for dette område.
Klassiske psykedeliske stoffer som psilocybin, der findes i "magiske svampe", dimethyltryptamin (DMT), den aktive ingrediens i den sydamerikanske psykoaktive drik ayahuasca, og lysergsyrediethylamid (LSD), der har været kendt siden 1960'erne, bliver allerede testet som behandling af psykiske lidelser.
"For fem år siden var dette et ret usædvanligt videnskabeligt område. I dag investeres der milliarder i disse initiativer, og hundredvis af virksomheder udvikler nye psykedeliske stoffer " - bemærker Sam Banister, medstifter og videnskabelig direktør i Psylo, en virksomhed, der arbejder på den næste generation af psykedeliskestoffer .
Den voksende interesse for psykedeliske stoffer skyldes i høj grad den store efterspørgsel efter effektive løsninger. Verdenssundhedsorganisationen rapporterer, at 280 millioner mennesker på verdensplan lider af depression, mens almindeligt ordinerede antidepressiva som selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) ofte ikke er effektive nok.
Den nylige succes med Spravato (esketamin), en af ketamins enantiomerer, har vist, at der er behov for nye behandlingsformer. Lægemidlet blev godkendt af FDA til behandling af depression i 2019, og sidste år tjente Johnson & Johnson 689 millioner dollars i salg på det.
"For fem år siden var dette et ret usædvanligt videnskabeligt område. I dag investeres der milliarder i disse initiativer, og hundredvis af virksomheder udvikler nye psykedeliske stoffer " - bemærker Sam Banister, medstifter og videnskabelig direktør i Psylo, en virksomhed, der arbejder på den næste generation af psykedeliskestoffer .
Den voksende interesse for psykedeliske stoffer skyldes i høj grad den store efterspørgsel efter effektive løsninger. Verdenssundhedsorganisationen rapporterer, at 280 millioner mennesker på verdensplan lider af depression, mens almindeligt ordinerede antidepressiva som selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) ofte ikke er effektive nok.
Den nylige succes med Spravato (esketamin), en af ketamins enantiomerer, har vist, at der er behov for nye behandlingsformer. Lægemidlet blev godkendt af FDA til behandling af depression i 2019, og sidste år tjente Johnson & Johnson 689 millioner dollars i salg på det.
De psykoaktive effekter af disse stoffer fører dog til visse vanskeligheder. For eksempel kan det være svært at skabe en pålidelig placebo til blinde kliniske forsøg, fordi patienterne ville have svært ved at forveksle en sukkerpille med en dosis LSD. Desuden kræver patienterne seriøs observation i flere timer, mens de er påvirket af stoffer, hvilket gør disse forsøg vanskelige og dyre.
For at undgå de ovennævnte problemer modificerer nogle virksomheder psykedeliske stoffer for at skabe kortere eller mildere "trips", der ikke kræver intensiv patientovervågning. Andre, såsom Seaport, redesigner molekyler for helt at eliminere deres psykedeliske virkninger, samtidig med at de opretholder den terapeutiske effekt.
"Mange patienter oplever angst under disse ture og ønsker ikke at genopleve oplevelsen " - siger Aaron Koenig, chief medical officer hos Boston-baserede Delix Therapeutics.
For at undgå de ovennævnte problemer modificerer nogle virksomheder psykedeliske stoffer for at skabe kortere eller mildere "trips", der ikke kræver intensiv patientovervågning. Andre, såsom Seaport, redesigner molekyler for helt at eliminere deres psykedeliske virkninger, samtidig med at de opretholder den terapeutiske effekt.
"Mange patienter oplever angst under disse ture og ønsker ikke at genopleve oplevelsen " - siger Aaron Koenig, chief medical officer hos Boston-baserede Delix Therapeutics.
Nogle forskere mener, at psykedeliske oplevelser er vigtige for at opnå langsigtede forbedringer af den mentale sundhed, men det er stadig uklart, om de terapeutiske virkninger kan opretholdes uden den nødvendige tripping. "Det er et spørgsmål, som ikke er blevet besvaret på området " - siger Andrew Kruegel, videnskabelig direktør og medstifter af Gilgamesh.
Banister bemærker, at virksomheder, der udvikler næste generations psykedelika, tager forskellige tilgange til at optimere deres molekyler.
"Min observation er, at hver virksomhed vælger sin egen unikke vej" - siger han. Dette kan ikke kun skyldes manglende videnskabelig konsensus om det psykedeliske trips rolle, men viser også mangfoldigheden af tilgange på et område, der har været udsat for begrænsede farmaceutiske fremskridt siden SSRI'ernes fremkomst i 1980'erne og 1990'erne.
Psykedelika repræsenterer en bred og diffus klasse af forbindelser. Deres psykoaktive virkninger, herunder hallucinationer og følelser af dissociation, varierer meget afhængigt af typen af stof og dosis.
Banister bemærker, at virksomheder, der udvikler næste generations psykedelika, tager forskellige tilgange til at optimere deres molekyler.
"Min observation er, at hver virksomhed vælger sin egen unikke vej" - siger han. Dette kan ikke kun skyldes manglende videnskabelig konsensus om det psykedeliske trips rolle, men viser også mangfoldigheden af tilgange på et område, der har været udsat for begrænsede farmaceutiske fremskridt siden SSRI'ernes fremkomst i 1980'erne og 1990'erne.
Psykedelika repræsenterer en bred og diffus klasse af forbindelser. Deres psykoaktive virkninger, herunder hallucinationer og følelser af dissociation, varierer meget afhængigt af typen af stof og dosis.
"Det kan variere fra en mild rus, der ligner effekten af kaffe, til en fuld LSD-oplevelse, hvor man føler sig forbundet med noget guddommeligt", forklarer Jesper Christensen, der er medicinalkemiker ved Københavns Universitet og udvikler næste generation af psykedeliske stoffer i sit firma Lophora.
Mange psykedeliske stoffer har lignende molekylære strukturer. De fleste af dem aktiverer serotoninreceptoren 5-HT 2A, som ser ud til at spille en vigtig rolle for deres virkning. I modsætning hertil virker ketamin som en antagonist af N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptoren, som ofte er målet for bedøvelsesmidler.
Sektoren for psykedeliske stoffer fortsætter med at vokse. "Vi har registreret omkring 150 lægemiddeludviklingsprojekter baseret på forskellige psykedeliske stoffer " - siger Jasparam Kaur, senior forretningsanalytiker hos Roots Analysis, et forskningsfirma med base i Chandigarh, Indien.
Ifølge en nylig rapport fra Roots har virksomheder inden for dette område rejst over 3,5 milliarder dollars siden 2017, og det forventes, at det terapeutiske psykedeliske marked kan nå 6,7 milliarder dollars i 2030.
Mange psykedeliske stoffer har lignende molekylære strukturer. De fleste af dem aktiverer serotoninreceptoren 5-HT 2A, som ser ud til at spille en vigtig rolle for deres virkning. I modsætning hertil virker ketamin som en antagonist af N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptoren, som ofte er målet for bedøvelsesmidler.
Sektoren for psykedeliske stoffer fortsætter med at vokse. "Vi har registreret omkring 150 lægemiddeludviklingsprojekter baseret på forskellige psykedeliske stoffer " - siger Jasparam Kaur, senior forretningsanalytiker hos Roots Analysis, et forskningsfirma med base i Chandigarh, Indien.
Ifølge en nylig rapport fra Roots har virksomheder inden for dette område rejst over 3,5 milliarder dollars siden 2017, og det forventes, at det terapeutiske psykedeliske marked kan nå 6,7 milliarder dollars i 2030.
En af pionererne inden for klassiske psykedeliske stoffer er Lykos Therapeutics fra San Jose i Californien. Virksomheden har afsluttet to kliniske fase 3-forsøg med 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA) til medicinassisteret psykoterapi for posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og har indsendt en ansøgning om et nyt lægemiddel til FDA, som nu er ved at blive gennemgået. Selvom MDMA ikke er et traditionelt psykedelisk stof, betragtes det ofte som et sådant.
På andenpladsen ligger Compass Pathways fra London, som tester psilocybin i to fase 3-forsøg med behandlingsresistent depression, og Mind Medicine, et New York-baseret biotekfirma, som i marts offentliggjorde positive fase 2b-resultater for sin LSD-analog MM120, der er beregnet til behandling af generaliseret angstlidelse. Begge lægemidler fik status som "banebrydende terapi" af FDA.
Robert Malenka fra Stanford University bemærker: "Jeg er begejstret for disse stoffers terapeutiske potentiale, men samtidig mener jeg, at det er nødvendigt at behandle dem med forsigtighed". Han peger på manglen på tilgængelige videnskabelige data om disse teknikker og tilføjer, at "de faktiske beviser for terapeutisk aktivitet fortsat er begrænsede".
På andenpladsen ligger Compass Pathways fra London, som tester psilocybin i to fase 3-forsøg med behandlingsresistent depression, og Mind Medicine, et New York-baseret biotekfirma, som i marts offentliggjorde positive fase 2b-resultater for sin LSD-analog MM120, der er beregnet til behandling af generaliseret angstlidelse. Begge lægemidler fik status som "banebrydende terapi" af FDA.
Robert Malenka fra Stanford University bemærker: "Jeg er begejstret for disse stoffers terapeutiske potentiale, men samtidig mener jeg, at det er nødvendigt at behandle dem med forsigtighed". Han peger på manglen på tilgængelige videnskabelige data om disse teknikker og tilføjer, at "de faktiske beviser for terapeutisk aktivitet fortsat er begrænsede".
Der er også spørgsmål om omkostningseffektivitet, da patienterne kræver tæt overvågning af terapeuter under behandlingen.
"I Australien kan udgifterne til behandling med MDMA eller psilocybin for en enkelt patient koste omkring 20.000-30.000 australske dollars for et behandlingsforløb, der varer flere måneder " - kommenterer Banister.
Lignende problemer gælder for psilocybin, da en terapeutisk session kan tage op til otte timer.Det skyldes, at psilocybin skal metaboliseres i kroppen for at producere psilocin, den aktive ingrediens, som påvirker 5-HT 2A-receptoren.
Toronto-baserede Cybin er ved at udvikle en psilocybin-analog, CYB003, som ikke kræver metabolisk aktivering. De har udskiftet nogle af molekylets brintatomer med den tungere isotop deuterium, som er med til at bremse dets nedbrydning. Resultatet er en mere kontrolleret psykedelisk oplevelse: Selvom stoffet stadig kræver psykoterapeutisk støtte, varer sessionen kun 4-6 timer.
Cybin har afsluttet et fase II-forsøg med CYB003 til behandling af svær depression ved hjælp af lavere doser end klassisk psilocybin. I marts fremlagde virksomheden data, der viste, at CYB003 havde en betydelig antidepressiv effekt, som var mere langvarig end effekten af SSRI'er.
"Efter fire en halv måned så vi, at størstedelen af patienterne fortsat reagerer og forbliver i remission " - siger Cybins chief medical officer Amir Inamdar. CYB003 har fået status som gennembrudsterapi og vil snart begynde fase 3-forsøg med 150 millioner dollars, der blev rejst i marts.
Cybin arbejder også på en DMT-analog, CYB004. Når DMT indgives intravenøst, metaboliseres det hurtigt og forårsager et intenst trip, der varer mindre end 20 minutter, hvilket måske ikke er nok til en fuld behandling. En enkelt indsprøjtning af CYB004 giver derimod et trip på 90 minutter, og Cybin er ved at begynde at rekruttere deltagere til et fase II-forsøg med et produkt til behandling af generaliseret angst.
En anden bekymring er, at nogle traditionelle psykedeliske stoffer også aktiverer 5-HT 2B-receptoren, som findes i hjertevæv og kan give hjerteproblemer på længere sigt. Lophora, en virksomhed ledet af Christensen, forsøger at løse dette problem med sit stof LPH-5, et phenylethylaminderivat, der viser høj selektivitet for 5-HT 2A i forhold til 5-HT 2B.
"Efter fire en halv måned så vi, at størstedelen af patienterne fortsat reagerer og forbliver i remission " - siger Cybins chief medical officer Amir Inamdar. CYB003 har fået status som gennembrudsterapi og vil snart begynde fase 3-forsøg med 150 millioner dollars, der blev rejst i marts.
Cybin arbejder også på en DMT-analog, CYB004. Når DMT indgives intravenøst, metaboliseres det hurtigt og forårsager et intenst trip, der varer mindre end 20 minutter, hvilket måske ikke er nok til en fuld behandling. En enkelt indsprøjtning af CYB004 giver derimod et trip på 90 minutter, og Cybin er ved at begynde at rekruttere deltagere til et fase II-forsøg med et produkt til behandling af generaliseret angst.
En anden bekymring er, at nogle traditionelle psykedeliske stoffer også aktiverer 5-HT 2B-receptoren, som findes i hjertevæv og kan give hjerteproblemer på længere sigt. Lophora, en virksomhed ledet af Christensen, forsøger at løse dette problem med sit stof LPH-5, et phenylethylaminderivat, der viser høj selektivitet for 5-HT 2A i forhold til 5-HT 2B.
Virksomheden har flere analoger, som er blevet testet på forskellige receptorer, og resultater fra forsøg med rotter viser, at LPH-5 kan have en vedvarende og potent antidepressiv effekt. Lophora planlægger at påbegynde et fase I-forsøg med LPH-5 til behandlingsresistent depression ved hjælp af elektroencefalografi for at evaluere stoffets virkninger. Christensen mener, at terapeutiske doser ikke bør fremkalde tripping hos patienter, baseret på eksperimenter med mus.
Nogle virksomheder mener, at de kan minimere eller eliminere psykoaktive effekter uden at miste terapeutiske egenskaber. Gilgamesh anvender f.eks. denne tilgang til ketamin, DMT og psilocybin. I tilfældet med ketamin kræver de dissociative effekter overvågning af patienten. Gilgamesh har derfor udviklet en ketaminanalog, GM-1020, som ikke forårsager dissociative effekter og har en bedre oral biotilgængelighed end ketamin selv.
Efter et vellykket fase 1-forsøg sidste år begyndte GM-1020 i marts at blive brugt i fase 2 til behandling af svær depression. "Vi håber, at bivirkningerne vil være begrænsede nok til, at patienten kan bruge det derhjemme " - siger Kruegel.
Nogle virksomheder mener, at de kan minimere eller eliminere psykoaktive effekter uden at miste terapeutiske egenskaber. Gilgamesh anvender f.eks. denne tilgang til ketamin, DMT og psilocybin. I tilfældet med ketamin kræver de dissociative effekter overvågning af patienten. Gilgamesh har derfor udviklet en ketaminanalog, GM-1020, som ikke forårsager dissociative effekter og har en bedre oral biotilgængelighed end ketamin selv.
Efter et vellykket fase 1-forsøg sidste år begyndte GM-1020 i marts at blive brugt i fase 2 til behandling af svær depression. "Vi håber, at bivirkningerne vil være begrænsede nok til, at patienten kan bruge det derhjemme " - siger Kruegel.
Gilgamesh bruger også maskinlæring til at analysere video af mus i eksperimenter for præcist at vurdere deres bevægelser. De bruger Neuropixels-sonder til at overvåge hundredvis af neuroners reaktion på lægemidler, hvilket giver højere opløsning end traditionelle elektroencefalogrammer.
Virksomheden er også ved at udvikle GM-2505, en 5-HT 2A-agonist, der strukturelt ligner psilocybin og DMT. GM-2505 afsluttede fase 1-forsøg i slutningen af sidste år og planlægger at påbegynde fase 2-forsøg til behandling af svær depression i år.
Lægemidlets psykedeliske virkninger varer 60 til 90 minutter, hvilket giver patienterne tid nok til at "udforske den ændrede bevidsthedstilstand, der er nødvendig for en langsigtet effekt", ifølge Kruegel. Dette giver dog kontrolgrænser, der er acceptable for sundhedssystemet.
Ikke desto mindre undersøger Gilgamesh også ikke-hallucinogene forbindelser for deres evne til at påvirke neuroplasticitet. Denne proces refererer til hjernens evne til at tilpasse og omorganisere sine neurale netværk. Virksomheden håber, at deres "neuroplastogene" forbindelser kan opretholde effekten af traditionelle psykedelika, eliminere hallucinogene effekter og være sikre for patienter uden opsyn.
"Hvis dette virker, vil optagelsen af sådanne terapier være meget lettere " - bemærker Kruegel og tilføjer, at sådanne stoffer kan bruges ligesom enhver anden medicin.
Ikke-hallucinogene analoger af psykedelika er også sikre for mennesker med skizofreni eller demens,siger Kurt Rasmussen, CSO i Delix. I fase 1-forsøg med deres lægemiddel DLX-001, som er et neuroplastogen, viste resultaterne ingen hallucinogene virkninger. I laboratoriedyr stimulerer DLX-001 og andre neuroplastogener fra Delix den fornyede vækst af beskadigede dendritter, som er nødvendige for, at neuroner kan kommunikere.
Dyreforsøg har også bekræftet, at DLX-001 aktiverer 5-HT 2A-receptorer, men ikke 5-HT 2B, som er forbundet med hjerterisiko. Lægemidlet er under forberedelse til fase 2-forsøg til behandling af depression inden 2025.
Boston-baserede Seaport udvikler også neuroplastogener til behandling af depression og angstlidelser. "Vores koncept er baseret på det faktum, at man ikke behøver at opleve et psykedelisk trip for at få de gavnlige virkninger af disse stoffer " - siger grundlægger og bestyrelsesformand Steve Paul.
En af virksomhedens lægemiddelkandidater er den ikke-hallucinogene LSD-analog SPT-348. Selvom LSD i sig selv er en 5-HT 2A-agonist, varierer dens metaboliseringshastighed i leveren fra patient til patient, hvilket gør det vanskeligt at bestemme den optimale dosis. Derfor har Seaport knyttet deres LSD-analog til et nyt leveringssystem kendt som Glyph for at undgå metabolisme i leveren. Gennem en særlig linker binder stoffet sig til triglycerid, som absorberes gennem tarmens lymfesystem og kommer ind i blodbanen, før den aktive ingrediens frigives.
Kliniske forsøg med klassiske psykedeliske stoffer har ofte et placeboproblem, men SPT-348 kan undgå denne vanskelighed . "Da vi ikke har nogen psykedelisk erfaring, tror jeg, at denne mulighed for at lave et placebokontrolleret forsøg ville være nyttig " - understreger Paul.
I Australien bruger Psylo beregningsmodeller til at studere interaktionen mellem hundredvis af millioner af molekyler og 5-HT 2A-receptoren og har udviklet tusindvis af potentielle kandidater baseret på disse data. Deres ikke-hallucinogene hovedstof PSYLO-100X stammer ikke fra klassiske psykedeliske stoffer, og Banister foretrækker at kalde det "et supplement til psykedeliske stoffer". Virksomheden gennemfører i øjeblikket toksikologiske undersøgelser, men forventer at påbegynde fase I-forsøg i fremtiden.
Boston-baserede Seaport udvikler også neuroplastogener til behandling af depression og angstlidelser. "Vores koncept er baseret på det faktum, at man ikke behøver at opleve et psykedelisk trip for at få de gavnlige virkninger af disse stoffer " - siger grundlægger og bestyrelsesformand Steve Paul.
En af virksomhedens lægemiddelkandidater er den ikke-hallucinogene LSD-analog SPT-348. Selvom LSD i sig selv er en 5-HT 2A-agonist, varierer dens metaboliseringshastighed i leveren fra patient til patient, hvilket gør det vanskeligt at bestemme den optimale dosis. Derfor har Seaport knyttet deres LSD-analog til et nyt leveringssystem kendt som Glyph for at undgå metabolisme i leveren. Gennem en særlig linker binder stoffet sig til triglycerid, som absorberes gennem tarmens lymfesystem og kommer ind i blodbanen, før den aktive ingrediens frigives.
Kliniske forsøg med klassiske psykedeliske stoffer har ofte et placeboproblem, men SPT-348 kan undgå denne vanskelighed . "Da vi ikke har nogen psykedelisk erfaring, tror jeg, at denne mulighed for at lave et placebokontrolleret forsøg ville være nyttig " - understreger Paul.
I Australien bruger Psylo beregningsmodeller til at studere interaktionen mellem hundredvis af millioner af molekyler og 5-HT 2A-receptoren og har udviklet tusindvis af potentielle kandidater baseret på disse data. Deres ikke-hallucinogene hovedstof PSYLO-100X stammer ikke fra klassiske psykedeliske stoffer, og Banister foretrækker at kalde det "et supplement til psykedeliske stoffer". Virksomheden gennemfører i øjeblikket toksikologiske undersøgelser, men forventer at påbegynde fase I-forsøg i fremtiden.
Banister bemærker, at myndighederne for nylig er blevet mere åbne over for kliniske forsøg med psykedeliske stoffer, da der er voksende bevis for, at disse behandlinger kan hjælpe patienterne.
"Vi ser en stigning i psykiske lidelser, som forværres af COVID-19-pandemien. Jeg mener, at psykedeliske stoffer fortjener en ny chance " - sagdeSteffen Thirstrup, cheflæge i Det Europæiske Lægemiddelagentur, i en onlinesession, hvor resultaterne blev opsummeret.
I de kommende år kan resultaterne af disse virksomheders kliniske forsøg bringe klarhed over spørgsmålet om, hvorvidt psykedeliske stoffer kan have terapeutiske virkninger uden at trippe. Et positivt resultat kan markere et vigtigt skridt fremad inden for neurofarmakologi. Hvis det lykkes, kan resultaterne blive virkelig betydningsfulde.
"Vi ser en stigning i psykiske lidelser, som forværres af COVID-19-pandemien. Jeg mener, at psykedeliske stoffer fortjener en ny chance " - sagdeSteffen Thirstrup, cheflæge i Det Europæiske Lægemiddelagentur, i en onlinesession, hvor resultaterne blev opsummeret.
I de kommende år kan resultaterne af disse virksomheders kliniske forsøg bringe klarhed over spørgsmålet om, hvorvidt psykedeliske stoffer kan have terapeutiske virkninger uden at trippe. Et positivt resultat kan markere et vigtigt skridt fremad inden for neurofarmakologi. Hvis det lykkes, kan resultaterne blive virkelig betydningsfulde.