original syntese (klik for referencer, ekstra artikler og endda kontaktinfo, selvom kontakterne sandsynligvis er forældede) skrevet af dm_telvis og fiaof93
Thiomuscimol:
GABA-A-receptoragonist
5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon
Mol. Wt. 130,10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; Hvidt fast stof; smp. 140 °C
Opløselig i vand, let opløselig i ethanol. Opløsninger kan opbevares
tæt forseglet i flere dage ved 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol. 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem. 20, 447 (1985);
J. Neurochem. 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Priser: 5 mg $64, 25 mg $208.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
I går under min eksamen havde jeg endelig tid til at læse papirerne igennem mere
grundigt og til at se på en syntese af kædeforbindelsen. Jeg er enig med
dig i, at det er den svære del. Jeg ville være fristet til at prøve en hurtig og
nem syntese bare for at se, om det virker, nemlig at starte med malonitril
(NC-CH2-CN) tilsæt H2S (sandsynligvis ville H2S/pyridin være fint, og brug to mol
H2S), så får du
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
som skal reagere med et mol persulfat for at give dithiamuscimol:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Undskyld, jeg mente ikke dithiamuscimol, jeg mente aminforløberen for det.
Det ville være meget nemt at få denne forbindelse, og reaktionerne ville med stor sandsynlighed
fungere. Du kunne så prøve at hydrolysere forbindelsen med OH- og håbe på, at
SH vil hydrolysere, og at NH2 vil forblive intakt. 3- og 5-
positionerne er sårbare over for nukleofilt angreb (i modsætning til mange aromater),
på grund af nitrogenet. Denne hydrolyse ville være lidt mere af et sats,
selvom jeg vil sige, at oddsene er til fordel for, at det virker (i det mindste hvis du kan
få de rigtige betingelser).
Hvis dette mislykkes, kan du tage malonitril og derefter danne en
imidat ved hjælp af PhCH2O- for at give et benzylmonoimidat og derefter lave py/H2S
reaktionen med den anden nitril. Sagen er, at dette bliver vanskeligt, fordi du
selektivt skal producere monoimidatet, og der er ingen forskel i
reaktivitet mellem de to cyanogrupper i malonitril. Jeg ved heller ikke
om et imidat ville reagere med py/H2S, hvilket komplicerer problemet yderligere.
yderligere. Du kan løse det første problem ved at lave benzyl-imidatet
fra det tilsvarende monoamid, 2-cyanoacetamid (som jeg kan se er billigt
tilgængelig). Men hvis det andet problem er reelt, er du stadig nødt til at
se det i øjnene. Hvis imidatet overlever, får du følgende rute til
din amin:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
og dette bør cykliseres for at give den ønskede isothiazol med persulfat.
Efter Sandmeyer-reaktionen osv. bør du ende med cyanoforbindelsen, og
hvis du vælger reduktionsmidlet godt, kan du sandsynligvis både reducere fra
benzyl for at efterlade OH og også reducere -CN til CH2NH2 i ét trin.
Du har helt ret med hensyn til isothiazolsystemets stabilitet.
Da jeg tænkte lidt mere over det, indså jeg, at det ensomme par på ringen
N er bundet op i 90 grader til ringens pi-system (som det er i
pyridin). Dette bøjer det ud af vejen for at komme i konflikt med svovl
lone pair, som bruges til at give 4 af de 6 pi-elektroner til aromaticitet,
og som helt klart er lodret (hvis ringen defineres som vandret). Det
andet S-enkeltpar peger også væk fra ringen. Så mens et system
R-CH=N-S-R ville være for ustabilt til overhovedet at eksistere (vil jeg gætte på) i en åben
kæde, er det faktisk meget stabilt, når det er i denne ring. Da de samme
argumenter også gælder for muscimol selv, kan jeg se, hvorfor det har usædvanlig
stabilitet for en N-O-forbindelse.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
[...] samt et par [artikler], der blev citeret i J. Chem. Soc,
3061 (1959), som ser relevante ud. Du skal være opmærksom på, at der
sandsynligvis en meget enklere måde at fremstille din målforbindelse på, men det er
men det er også rigtigt, at den slags kemi fra den tid er ret pålidelig
og nem at køre, selvom det er et stort arbejde. Jeg tænkte i retning af
linjer af:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 eller Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Pyridin==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
ELLER:
(Enklere, men virker måske ikke - absolut et forsøg værd)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Pyridin==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
Der er en god chance for, at det ville fungere, og det ville spare dig for at prøve at gå fra R-OCH3 til
R-OH senere. Det kan dog være, at det *kan* ødelægge diazoteringstrinnet.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Jeg har for nylig syntetiseret en svovl for ilt (thio) homolog af muscimol.
Her er en oversigt over reaktionen. Jeg inkluderer ikke støkiometri; de
kyndige kan selv finde ud af det. Jeg påtager mig heller ikke noget
ansvar for nogens analyse af denne nye forbindelse, som kan være giftig,
og hvis doseringsniveau er ukendt. Det er dog meget sandsynligt, at dette er
et nyt psykedelisk stof med høj styrke og kraftig effekt, da simple thio
substitutioner har været meget succesfulde, ala Shulgin og phenethylamin
homologer. Jeg bruger bogstavelig nomenklatur i IUPAC-stil her, og den er ikke helt
kompatibel med separat heterocyklisk nomenklatur - men giver flere
detaljer for lægmand. Her er strukturerne.
Start med eller lav kæden 3-amino-1-imino-1-propanol (tautomer af
3-amino-propionamid).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Bobl dette med H2S i nogen tid med en pyridinkatalysator (pyridin og
svovlbrinte er måske den mest ildelugtende blanding i al kemi, så brug
en hætte). Dette producerer 1-imino-3-thioamido-1-propanol.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reager dette med ammoniumpersulfat/NaOH til cykliseringen til
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(To isomere resonansstrukturer)
5-amino-2-aza-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien eller "5-amino-isothiazol"
Reagerer med kobberholdigt bromid til 2-aza-5-brom-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reagerer med kobbercyanid til 2-aza-5-cyano-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reager med HCl i stannous chloride for at give det endelige produkt.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-hydroxy-5-methylamino-1-thio-cyclopentadien (som også kunne kaldes
kaldes "5-aminomethyl-isothiazol" eller "thiomuscimol"). Det er en tautomer af
strukturen 5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon, som ses øverst i denne fil.
fil.
Dette er kun omridset. Detaljer kan findes i publicerede tidsskrifts
artikler. Hvis nogen kvalificerede er interesserede, vil jeg sende en bibliografi og
flere detaljer til dem. Igen påtager jeg mig intet ansvar for misbrug af
denne ukendte, usmagte forbindelse. Det er i øjeblikket lovligt at fremstille og besidde,
men jeg påtager mig heller ikke noget juridisk ansvar for misbrug af det.
10/31/97
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
6/15/98 Opdatering:
Det er nu blevet smagt op til 500 mcg med tydelige psykedeliske tærskeleffekter.
effekter. Dette giver mening, da dyreforsøg giver det en GABA-A-bindingsaffinitet
styrke, der er en størrelsesorden større end muscimols.
[fidelis note: hvis nogen har billeder af reaktionerne/kemikalierne i ascii-kunsten, så send dem! det er svært at læse, fordi teksteditoren ignorerer ekstra mellemrum :c men hvis du har brug for at se reaktionerne/kemikalierne bedre nu, skal du bare klikke på linket i begyndelsen].
Thiomuscimol:
GABA-A-receptoragonist
5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon
Mol. Wt. 130,10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; Hvidt fast stof; smp. 140 °C
Opløselig i vand, let opløselig i ethanol. Opløsninger kan opbevares
tæt forseglet i flere dage ved 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol. 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem. 20, 447 (1985);
J. Neurochem. 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Priser: 5 mg $64, 25 mg $208.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
I går under min eksamen havde jeg endelig tid til at læse papirerne igennem mere
grundigt og til at se på en syntese af kædeforbindelsen. Jeg er enig med
dig i, at det er den svære del. Jeg ville være fristet til at prøve en hurtig og
nem syntese bare for at se, om det virker, nemlig at starte med malonitril
(NC-CH2-CN) tilsæt H2S (sandsynligvis ville H2S/pyridin være fint, og brug to mol
H2S), så får du
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
som skal reagere med et mol persulfat for at give dithiamuscimol:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Undskyld, jeg mente ikke dithiamuscimol, jeg mente aminforløberen for det.
Det ville være meget nemt at få denne forbindelse, og reaktionerne ville med stor sandsynlighed
fungere. Du kunne så prøve at hydrolysere forbindelsen med OH- og håbe på, at
SH vil hydrolysere, og at NH2 vil forblive intakt. 3- og 5-
positionerne er sårbare over for nukleofilt angreb (i modsætning til mange aromater),
på grund af nitrogenet. Denne hydrolyse ville være lidt mere af et sats,
selvom jeg vil sige, at oddsene er til fordel for, at det virker (i det mindste hvis du kan
få de rigtige betingelser).
Hvis dette mislykkes, kan du tage malonitril og derefter danne en
imidat ved hjælp af PhCH2O- for at give et benzylmonoimidat og derefter lave py/H2S
reaktionen med den anden nitril. Sagen er, at dette bliver vanskeligt, fordi du
selektivt skal producere monoimidatet, og der er ingen forskel i
reaktivitet mellem de to cyanogrupper i malonitril. Jeg ved heller ikke
om et imidat ville reagere med py/H2S, hvilket komplicerer problemet yderligere.
yderligere. Du kan løse det første problem ved at lave benzyl-imidatet
fra det tilsvarende monoamid, 2-cyanoacetamid (som jeg kan se er billigt
tilgængelig). Men hvis det andet problem er reelt, er du stadig nødt til at
se det i øjnene. Hvis imidatet overlever, får du følgende rute til
din amin:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
og dette bør cykliseres for at give den ønskede isothiazol med persulfat.
Efter Sandmeyer-reaktionen osv. bør du ende med cyanoforbindelsen, og
hvis du vælger reduktionsmidlet godt, kan du sandsynligvis både reducere fra
benzyl for at efterlade OH og også reducere -CN til CH2NH2 i ét trin.
Du har helt ret med hensyn til isothiazolsystemets stabilitet.
Da jeg tænkte lidt mere over det, indså jeg, at det ensomme par på ringen
N er bundet op i 90 grader til ringens pi-system (som det er i
pyridin). Dette bøjer det ud af vejen for at komme i konflikt med svovl
lone pair, som bruges til at give 4 af de 6 pi-elektroner til aromaticitet,
og som helt klart er lodret (hvis ringen defineres som vandret). Det
andet S-enkeltpar peger også væk fra ringen. Så mens et system
R-CH=N-S-R ville være for ustabilt til overhovedet at eksistere (vil jeg gætte på) i en åben
kæde, er det faktisk meget stabilt, når det er i denne ring. Da de samme
argumenter også gælder for muscimol selv, kan jeg se, hvorfor det har usædvanlig
stabilitet for en N-O-forbindelse.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
[...] samt et par [artikler], der blev citeret i J. Chem. Soc,
3061 (1959), som ser relevante ud. Du skal være opmærksom på, at der
sandsynligvis en meget enklere måde at fremstille din målforbindelse på, men det er
men det er også rigtigt, at den slags kemi fra den tid er ret pålidelig
og nem at køre, selvom det er et stort arbejde. Jeg tænkte i retning af
linjer af:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 eller Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Pyridin==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
ELLER:
(Enklere, men virker måske ikke - absolut et forsøg værd)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Pyridin==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
Der er en god chance for, at det ville fungere, og det ville spare dig for at prøve at gå fra R-OCH3 til
R-OH senere. Det kan dog være, at det *kan* ødelægge diazoteringstrinnet.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Jeg har for nylig syntetiseret en svovl for ilt (thio) homolog af muscimol.
Her er en oversigt over reaktionen. Jeg inkluderer ikke støkiometri; de
kyndige kan selv finde ud af det. Jeg påtager mig heller ikke noget
ansvar for nogens analyse af denne nye forbindelse, som kan være giftig,
og hvis doseringsniveau er ukendt. Det er dog meget sandsynligt, at dette er
et nyt psykedelisk stof med høj styrke og kraftig effekt, da simple thio
substitutioner har været meget succesfulde, ala Shulgin og phenethylamin
homologer. Jeg bruger bogstavelig nomenklatur i IUPAC-stil her, og den er ikke helt
kompatibel med separat heterocyklisk nomenklatur - men giver flere
detaljer for lægmand. Her er strukturerne.
Start med eller lav kæden 3-amino-1-imino-1-propanol (tautomer af
3-amino-propionamid).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Bobl dette med H2S i nogen tid med en pyridinkatalysator (pyridin og
svovlbrinte er måske den mest ildelugtende blanding i al kemi, så brug
en hætte). Dette producerer 1-imino-3-thioamido-1-propanol.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reager dette med ammoniumpersulfat/NaOH til cykliseringen til
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(To isomere resonansstrukturer)
5-amino-2-aza-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien eller "5-amino-isothiazol"
Reagerer med kobberholdigt bromid til 2-aza-5-brom-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reagerer med kobbercyanid til 2-aza-5-cyano-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reager med HCl i stannous chloride for at give det endelige produkt.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-hydroxy-5-methylamino-1-thio-cyclopentadien (som også kunne kaldes
kaldes "5-aminomethyl-isothiazol" eller "thiomuscimol"). Det er en tautomer af
strukturen 5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon, som ses øverst i denne fil.
fil.
Dette er kun omridset. Detaljer kan findes i publicerede tidsskrifts
artikler. Hvis nogen kvalificerede er interesserede, vil jeg sende en bibliografi og
flere detaljer til dem. Igen påtager jeg mig intet ansvar for misbrug af
denne ukendte, usmagte forbindelse. Det er i øjeblikket lovligt at fremstille og besidde,
men jeg påtager mig heller ikke noget juridisk ansvar for misbrug af det.
10/31/97
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
6/15/98 Opdatering:
Det er nu blevet smagt op til 500 mcg med tydelige psykedeliske tærskeleffekter.
effekter. Dette giver mening, da dyreforsøg giver det en GABA-A-bindingsaffinitet
styrke, der er en størrelsesorden større end muscimols.
[fidelis note: hvis nogen har billeder af reaktionerne/kemikalierne i ascii-kunsten, så send dem! det er svært at læse, fordi teksteditoren ignorerer ekstra mellemrum :c men hvis du har brug for at se reaktionerne/kemikalierne bedre nu, skal du bare klikke på linket i begyndelsen].
