original synth by zealot, translated 2 english by antoncho :3 ik there r other ketamine syntheses on here but i skimmed thru a couple n this looks different (the only ket precursor synth I saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b of use 2 some chemists!!
Foreword
Mine damer og herrer!
Lad mig med stolthed præsentere jer for endnu en historie fra Zealots drømmesamling.
Selv om der er 11 trin i syntesen, forklares dens længde af det faktum, at alle forstadier og endda nogle reagenser er lavet fra bunden ved hjælp af brugervenlige teknikker og udstyr (faktisk nævnes et behov for vakuum kun én gang, og det er endda til fjernelse af opløsningsmiddel); samt kun reaktanter, der er nemme at få fat i.
Alligevel er syntesen tydeligvis kun for de dygtige; for det første involverer den fremstilling af en Grignard. Der er en potentiel mulighed for at bruge zinkorganiske forbindelser [fidelis note: jeg ved ikke, om han mener organozinkforbindelser, det kom frem, da jeg slog zinkorganisk op] i stedet (diskuteret i detaljer nedenfor), hvilket er meget billigere og lettere teknisk.
Der er også tilføjet en alternativ fremstilling af o-chlorbenzonitril af zealot.
Når dette er sagt, så lad os komme i gang.
- Antoncho
1. o-Chlorbenzoesyre
ᗢ Ant hranilsyre 13,7g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g anthranilsyre omrøres i et glasbægerglas i 40 ml vand, 28 ml HCl og 20 g is. Under konstant omrøring og afkøling tilsættes 8 g NaNO2 i 40 ml vand. Den således opnåede klare opløsning af diazoniumsalt tilsættes meget langsomt under omrøring til en opløsning af 10 g CuCl i 25 g koncentreret HCl. Der observeres en kraftig udvikling af nitrogen.
Når rxn slutter, filtreres ppt, vaskes med koldt vand og genudfældes fra aq. Na2CO3. Produktet er fine krystaller og smelter ved 140-141 °C.
o-Brombenzoesyre kan opnås på en analog måde ved at erstatte CuBr med CuCl.
2. o-Chlorobenzonitril
Forberedelse A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
De bedste resultater opnås, når der anvendes et zinksalt i stedet for fri syre. Denne rxn er uegnet til amino-, nitro- og oxysyrer, men kan bruges til bromo- og chlorbenzoesyrer.
Til en varm opløsning af 50 g NaOH i 400 ml vand er der tilsat 195 g o-chlorbenzoesyre. Neutraliser forsigtigt med NH3 eller NaHCO3 og tilsæt under opvarmning 105 g (~5% overskud) ZnSO4 i 400 ml vand. Det udfældede salt tørres i længere tid ved 200 °C og blandes intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandingen afkøles og tørres ved 120-140 °C i længere tid, hvorefter den opvarmes med åben ild - blandingen smelter, og der udvikles gasser.
Destilleret nitril behandles med NH4OH, dampdestilleres og saltes ud. Udbytte 137 g (80 %), smp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn finder normalt sted inden for 30-60 minutter, men varigheden af tørring gør metoden ret tidskrævende.
Præparat B.
Denne kræver ikke længerevarende tørring. Sulfaminsyre er meget billigt og kan anskaffes uden at vække mistanke.
o-Brombenzonitril
50 g o-brombenzamid og 35 g (25 g=teori) sulfaminsyre blandes grundigt og opvarmes i en Wurtz-kolbe. Ved 250-255 °C begynder destillationen, som er overstået ved 285-295 °C (tager ca. 1,5-2 timer). Det opsamlede produkt omdestilleres, udbytte 36 g (80 % af teorien).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Som jeg fandt for nylig, kan dette forenkles endnu mere ved at danne benzamider in situ fra den tilsvarende syre og urinstof ... men da dette er en meget god vej til subst'd benzaldehyder fra benzoesyrer, vil jeg sende det senere separat. [fidelis note: kan prøve at grave dette op, forhåbentlig kan jeg finde det. hvis nogen andre gør dette for mig, vil jeg være evigt taknemmelig lol]
3. Cyklopentanon
100 g adipinsyre og 10 g Ba(OH)₂ blandes intimt og anbringes i en kolbe med et termometer. Røret opvarmes til 280 °C, blandingen smelter først, og derefter finder destillationen sted, som varer ca. 1-2 timer. Det varme destillat mættes med NaCl, det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 128-130 °C, opsamles. Tørres med MgSO₄.
Udbytte: 51 g (89 % af teorien).
Bemærkninger:
ᗢ Ca(OH)2 kan erstattes af Ba(OH)₂ uden større tab af udbytte.
ᗢ Hvis man skal bruge færdiglavet Ca- eller Ba-adipinat, er det ikke nødvendigt med temperaturkontrol.
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C ved 7 mmHg; mp 118 °C.
I en 250 ml RBF udstyret med en effektiv tilbagesvalingskondensator blev der tilsat 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorien) abs. IPA (kommerciel IPA af reagenskvalitet blev brugt uden nogen form for tørring) og 0,1 g HgSO₄. Blandingen opvarmes.
I begyndelsen af kogningen tilsættes 0,5 ml CCl₄ (PAS PÅ! Ekstremt giftig !), og opvarmningen fortsættes, indtil H₂-udviklingen starter, når den stoppes, nogle gange er det endda nødvendigt med afkøling. Når rxn aftager, fortsættes opvarmningen, indtil Al er næsten helt opløst (5-7 timer). Den opnåede opløsning bruges straks, som den er, i den følgende fremstilling.
5. Cyclopentanol
I en 250 ml RBF udstyret med en 15 cm Vigreux-kolonne og destillationskondensator tilsættes 53 ml (50 g) cyclopentanon i 50 ml IPA og opløsningen fra den forrige forberedelse, som indeholder ca. 40 g Al-isopropoxid. Rxn opvarmes forsigtigt, hvilket får acetone med lidt vand til at destillere af. Destillationen afsluttes, når dampens temperatur stiger til ~85 °C.
Ppt'en i kolben nedbrydes forsigtigt med 50 % H₂SO₄, indtil den er sur og mættet med NaCl. Det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 137-140 °C, opsamles. Tørring med MgSO₄.
6. Cyclopentylbromid
I en kolbe blandes 47 ml (45 g) cyclopentanol og 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Der tilsættes 10 g Na₂SO₄. Rxn efterlades i 24 timer under kraftig omrøring. Derefter fortyndes den med 200 ml vand, og den nedre organiske fase adskilles og vaskes med vand to gange. Destillér og opsaml fraktionen mellem 137-138 °C. Tørres med MgSO₄.
Udbytte = 58 g (74 %)
7. Cyclopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalset kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, tilsætningstragt og inert gasindløb placeres der 50 ml THF (holdt over KOH, før rxn 150 ml tilbagesvalet over 30 g CaO i 6 timer og destilleret). 9 g fine Mg-spåner tilsættes efterfulgt af nogle jodkrystaller. Apparatet skylles med argon, og en let strøm af gas lades strømme ind. Magnetisk omrøring påbegyndes. Blandingen bliver øjeblikkeligt uklar af MgI. Fra tilsætningstragten dryppes der 55 g (40 ml) cyclopentylbromid i 100 ml THF, så opløsningen koger jævnt. Rxn er normalt overstået på en time, det ledsages af udfældning af en hvid gelélignende masse, og i bunden er der måske efterladt noget ureageret Mg som et mørkegråt pulver.
Brug af THF i stedet for ether foretrækkes, da rxn i det forløber bedre og hurtigere (THF er et mere specifikt opløsningsmiddel for Grignards), og udbyttet er også bedre. Desuden kan THF tørres med CaO, mens der normalt anvendes natriummetal til ether.
Bemærkninger om mulig brug af Zn-organiske stoffer:
... Nitriler er ikke dårlige som elektrofiler, så det er muligt, at de trods mindre reaktivitet af ZnR2-forbindelser ville fungere lige så godt her - især hvis rxn-betingelserne gøres hårdere (mild reflux i stedet for RT?).
Hvad man KAN sige med sikkerhed - er, at rxn med ZnR₂ vil gå fint, hvis man skal bruge o-chlorbenzoylchlorid i stedet for benzonitril. Haloanhydrider er generelt de bedste arter til kobling med metalloorganiske stoffer.
Bis-dicyclopentylzink fremstilles nemt fra det tilsvarende bromid, så det er ikke nødvendigt at fremstille jodid her. Og o-chlorbenzoylchlorid kan nemt fremstilles ud fra o-chlorbenzoesyre (opnået i trin 1) og PCl₅ eller lignende."
8. o-Chlorphenyl cyclopentyl keton
Til den således opnåede Grignard-opløsning tilsættes 48 g o-chlorbenzonitril, og blandingen omrøres i 3 dage ved RT. Den hældes derefter i en blanding af is/NH₄Cl med tilsætning af lidt konc. aq. NH₃ og efterlades ved omgivelsestemperatur, indtil al isen smelter. Ketonen flyder delvist og går delvist til bunds. Den ekstraheres med benzen.
Udbyttet svinger, men falder sjældent til under 55 %.
9. Alfa-brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon
40 g keton opløses i 70 ml CCl₄, og under afkøling i sne tilsættes det til en opløsning af 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan og omrøres ved RT i 30 minutter. Derefter tilsættes 30 ml vand, og opløsningen vaskes med Na₂CO₃ aq. indtil den er neutral. Dette kan føre til en vis udskillelse af bromoketonen, som forbliver i CCl₄. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver 47 g (85 %) bromketon.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g af ovenstående bromketon opløses i 50 ml benzen, og der tilsættes 50 ml triethylamin (17 g/23 ml kræves til neutralisering af HBr, men der anvendes et overskud på 2x). Opløsningen mættes derefter med 5 g methylamin, opnået ved at dryppe en mættet opløsning af 15 g MeNH₂-HCl på 10 g NaOH, tørret gennem NaOH. Rxn efterlades i 1 dag, og opløsningsmidlerne fjernes under aspiratorvakuum, hvilket giver 30 g (80%) methylketimin.
11. Ketamin
10 g methylketimin opløses i 100 ml undecane og koges ved 195 °C i 3-4 timer. Ketamin ekstraheres med 20 % HCl. Det sure ekstrakt basificeres og ekstraheres med DCM. Opløsningsmidlet fjernes og giver produktet som en olie, der hurtigt krystalliserer. Det kan renses ved omkrystallisering fra pentan/ether eller hexan/ether.
Udbyttet er tæt på kvantitativt.
Foreword
Mine damer og herrer!
Lad mig med stolthed præsentere jer for endnu en historie fra Zealots drømmesamling.
Selv om der er 11 trin i syntesen, forklares dens længde af det faktum, at alle forstadier og endda nogle reagenser er lavet fra bunden ved hjælp af brugervenlige teknikker og udstyr (faktisk nævnes et behov for vakuum kun én gang, og det er endda til fjernelse af opløsningsmiddel); samt kun reaktanter, der er nemme at få fat i.
Alligevel er syntesen tydeligvis kun for de dygtige; for det første involverer den fremstilling af en Grignard. Der er en potentiel mulighed for at bruge zinkorganiske forbindelser [fidelis note: jeg ved ikke, om han mener organozinkforbindelser, det kom frem, da jeg slog zinkorganisk op] i stedet (diskuteret i detaljer nedenfor), hvilket er meget billigere og lettere teknisk.
Der er også tilføjet en alternativ fremstilling af o-chlorbenzonitril af zealot.
Når dette er sagt, så lad os komme i gang.
- Antoncho
1. o-Chlorbenzoesyre
ᗢ Ant hranilsyre 13,7g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g anthranilsyre omrøres i et glasbægerglas i 40 ml vand, 28 ml HCl og 20 g is. Under konstant omrøring og afkøling tilsættes 8 g NaNO2 i 40 ml vand. Den således opnåede klare opløsning af diazoniumsalt tilsættes meget langsomt under omrøring til en opløsning af 10 g CuCl i 25 g koncentreret HCl. Der observeres en kraftig udvikling af nitrogen.
Når rxn slutter, filtreres ppt, vaskes med koldt vand og genudfældes fra aq. Na2CO3. Produktet er fine krystaller og smelter ved 140-141 °C.
o-Brombenzoesyre kan opnås på en analog måde ved at erstatte CuBr med CuCl.
2. o-Chlorobenzonitril
Forberedelse A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
De bedste resultater opnås, når der anvendes et zinksalt i stedet for fri syre. Denne rxn er uegnet til amino-, nitro- og oxysyrer, men kan bruges til bromo- og chlorbenzoesyrer.
Til en varm opløsning af 50 g NaOH i 400 ml vand er der tilsat 195 g o-chlorbenzoesyre. Neutraliser forsigtigt med NH3 eller NaHCO3 og tilsæt under opvarmning 105 g (~5% overskud) ZnSO4 i 400 ml vand. Det udfældede salt tørres i længere tid ved 200 °C og blandes intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandingen afkøles og tørres ved 120-140 °C i længere tid, hvorefter den opvarmes med åben ild - blandingen smelter, og der udvikles gasser.
Destilleret nitril behandles med NH4OH, dampdestilleres og saltes ud. Udbytte 137 g (80 %), smp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn finder normalt sted inden for 30-60 minutter, men varigheden af tørring gør metoden ret tidskrævende.
Præparat B.
Denne kræver ikke længerevarende tørring. Sulfaminsyre er meget billigt og kan anskaffes uden at vække mistanke.
o-Brombenzonitril
50 g o-brombenzamid og 35 g (25 g=teori) sulfaminsyre blandes grundigt og opvarmes i en Wurtz-kolbe. Ved 250-255 °C begynder destillationen, som er overstået ved 285-295 °C (tager ca. 1,5-2 timer). Det opsamlede produkt omdestilleres, udbytte 36 g (80 % af teorien).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Som jeg fandt for nylig, kan dette forenkles endnu mere ved at danne benzamider in situ fra den tilsvarende syre og urinstof ... men da dette er en meget god vej til subst'd benzaldehyder fra benzoesyrer, vil jeg sende det senere separat. [fidelis note: kan prøve at grave dette op, forhåbentlig kan jeg finde det. hvis nogen andre gør dette for mig, vil jeg være evigt taknemmelig lol]
3. Cyklopentanon
100 g adipinsyre og 10 g Ba(OH)₂ blandes intimt og anbringes i en kolbe med et termometer. Røret opvarmes til 280 °C, blandingen smelter først, og derefter finder destillationen sted, som varer ca. 1-2 timer. Det varme destillat mættes med NaCl, det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 128-130 °C, opsamles. Tørres med MgSO₄.
Udbytte: 51 g (89 % af teorien).
Bemærkninger:
ᗢ Ca(OH)2 kan erstattes af Ba(OH)₂ uden større tab af udbytte.
ᗢ Hvis man skal bruge færdiglavet Ca- eller Ba-adipinat, er det ikke nødvendigt med temperaturkontrol.
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C ved 7 mmHg; mp 118 °C.
I en 250 ml RBF udstyret med en effektiv tilbagesvalingskondensator blev der tilsat 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorien) abs. IPA (kommerciel IPA af reagenskvalitet blev brugt uden nogen form for tørring) og 0,1 g HgSO₄. Blandingen opvarmes.
I begyndelsen af kogningen tilsættes 0,5 ml CCl₄ (PAS PÅ! Ekstremt giftig !), og opvarmningen fortsættes, indtil H₂-udviklingen starter, når den stoppes, nogle gange er det endda nødvendigt med afkøling. Når rxn aftager, fortsættes opvarmningen, indtil Al er næsten helt opløst (5-7 timer). Den opnåede opløsning bruges straks, som den er, i den følgende fremstilling.
5. Cyclopentanol
I en 250 ml RBF udstyret med en 15 cm Vigreux-kolonne og destillationskondensator tilsættes 53 ml (50 g) cyclopentanon i 50 ml IPA og opløsningen fra den forrige forberedelse, som indeholder ca. 40 g Al-isopropoxid. Rxn opvarmes forsigtigt, hvilket får acetone med lidt vand til at destillere af. Destillationen afsluttes, når dampens temperatur stiger til ~85 °C.
Ppt'en i kolben nedbrydes forsigtigt med 50 % H₂SO₄, indtil den er sur og mættet med NaCl. Det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 137-140 °C, opsamles. Tørring med MgSO₄.
6. Cyclopentylbromid
I en kolbe blandes 47 ml (45 g) cyclopentanol og 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Der tilsættes 10 g Na₂SO₄. Rxn efterlades i 24 timer under kraftig omrøring. Derefter fortyndes den med 200 ml vand, og den nedre organiske fase adskilles og vaskes med vand to gange. Destillér og opsaml fraktionen mellem 137-138 °C. Tørres med MgSO₄.
Udbytte = 58 g (74 %)
7. Cyclopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalset kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, tilsætningstragt og inert gasindløb placeres der 50 ml THF (holdt over KOH, før rxn 150 ml tilbagesvalet over 30 g CaO i 6 timer og destilleret). 9 g fine Mg-spåner tilsættes efterfulgt af nogle jodkrystaller. Apparatet skylles med argon, og en let strøm af gas lades strømme ind. Magnetisk omrøring påbegyndes. Blandingen bliver øjeblikkeligt uklar af MgI. Fra tilsætningstragten dryppes der 55 g (40 ml) cyclopentylbromid i 100 ml THF, så opløsningen koger jævnt. Rxn er normalt overstået på en time, det ledsages af udfældning af en hvid gelélignende masse, og i bunden er der måske efterladt noget ureageret Mg som et mørkegråt pulver.
Brug af THF i stedet for ether foretrækkes, da rxn i det forløber bedre og hurtigere (THF er et mere specifikt opløsningsmiddel for Grignards), og udbyttet er også bedre. Desuden kan THF tørres med CaO, mens der normalt anvendes natriummetal til ether.
Bemærkninger om mulig brug af Zn-organiske stoffer:
... Nitriler er ikke dårlige som elektrofiler, så det er muligt, at de trods mindre reaktivitet af ZnR2-forbindelser ville fungere lige så godt her - især hvis rxn-betingelserne gøres hårdere (mild reflux i stedet for RT?).
Hvad man KAN sige med sikkerhed - er, at rxn med ZnR₂ vil gå fint, hvis man skal bruge o-chlorbenzoylchlorid i stedet for benzonitril. Haloanhydrider er generelt de bedste arter til kobling med metalloorganiske stoffer.
Bis-dicyclopentylzink fremstilles nemt fra det tilsvarende bromid, så det er ikke nødvendigt at fremstille jodid her. Og o-chlorbenzoylchlorid kan nemt fremstilles ud fra o-chlorbenzoesyre (opnået i trin 1) og PCl₅ eller lignende."
8. o-Chlorphenyl cyclopentyl keton
Til den således opnåede Grignard-opløsning tilsættes 48 g o-chlorbenzonitril, og blandingen omrøres i 3 dage ved RT. Den hældes derefter i en blanding af is/NH₄Cl med tilsætning af lidt konc. aq. NH₃ og efterlades ved omgivelsestemperatur, indtil al isen smelter. Ketonen flyder delvist og går delvist til bunds. Den ekstraheres med benzen.
Udbyttet svinger, men falder sjældent til under 55 %.
9. Alfa-brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon
40 g keton opløses i 70 ml CCl₄, og under afkøling i sne tilsættes det til en opløsning af 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan og omrøres ved RT i 30 minutter. Derefter tilsættes 30 ml vand, og opløsningen vaskes med Na₂CO₃ aq. indtil den er neutral. Dette kan føre til en vis udskillelse af bromoketonen, som forbliver i CCl₄. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver 47 g (85 %) bromketon.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g af ovenstående bromketon opløses i 50 ml benzen, og der tilsættes 50 ml triethylamin (17 g/23 ml kræves til neutralisering af HBr, men der anvendes et overskud på 2x). Opløsningen mættes derefter med 5 g methylamin, opnået ved at dryppe en mættet opløsning af 15 g MeNH₂-HCl på 10 g NaOH, tørret gennem NaOH. Rxn efterlades i 1 dag, og opløsningsmidlerne fjernes under aspiratorvakuum, hvilket giver 30 g (80%) methylketimin.
11. Ketamin
10 g methylketimin opløses i 100 ml undecane og koges ved 195 °C i 3-4 timer. Ketamin ekstraheres med 20 % HCl. Det sure ekstrakt basificeres og ekstraheres med DCM. Opløsningsmidlet fjernes og giver produktet som en olie, der hurtigt krystalliserer. Det kan renses ved omkrystallisering fra pentan/ether eller hexan/ether.
Udbyttet er tæt på kvantitativt.
Last edited: