Einführung
Methoxetamin (auch bekannt als MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(Ethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on) ist ein Arylcyclohexylamin und ein Derivat von Eticyclidin (PCE). Es kann auch als β-Keto-Derivat von 3-Methoxyeticyclidin (3-MeO-PCE) oder als N-Ethyl-Homolog von Methoxmetamin (MXM) und Methoxpropamin (MXPr) betrachtet werden. Es ist strukturell eng mit Ketamin verwandt und weiter entfernt mit PCP.
Die Methoxetamin-Synthese ist elementar, mit Ausnahme der letzten Stufe, für die ein Mikrowellenreaktor benötigt wird. Der Mikrowellenreaktor kann durch einen Dreihals-RBF mit Thermometer und Rückflusskühler ersetzt werden, wobei die Reaktion unter inerter Atmosphäre durchgeführt werden muss (es ist viel einfacher als man denkt). 3-Methoxybenzonitril wurde in einer Grignard-Reaktion zu 3-Methoxyphenylcyclopentylketon (1) umgesetzt. Eineweitere Bromierung führte zu alpha-Bromketon (2), das mit Ethylamin behandelt wurde, um eine Schiffsche Base (3) zu bilden, und ein abschließendes Erhitzen ergab Methoxetamin (4).
Die Methoxetamin-Synthese ist elementar, mit Ausnahme der letzten Stufe, für die ein Mikrowellenreaktor benötigt wird. Der Mikrowellenreaktor kann durch einen Dreihals-RBF mit Thermometer und Rückflusskühler ersetzt werden, wobei die Reaktion unter inerter Atmosphäre durchgeführt werden muss (es ist viel einfacher als man denkt). 3-Methoxybenzonitril wurde in einer Grignard-Reaktion zu 3-Methoxyphenylcyclopentylketon (1) umgesetzt. Eineweitere Bromierung führte zu alpha-Bromketon (2), das mit Ethylamin behandelt wurde, um eine Schiffsche Base (3) zu bilden, und ein abschließendes Erhitzen ergab Methoxetamin (4).
Ausrüstung und Glasgeräte.
- 10 ml Tropftrichter;
- 100 ml und 50 ml Rundbodenkolben (RBF) oder birnenförmige Kolben;
- Mikrowellenreaktor oder 10-50 ml Dreihals-RBF mit Laborthermometer (0 °C bis 200 °C) mit Kolbenadapter;
- Magnetrührer mit Heizfläche;
- Rückflusskühler;
- Bechergläser 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Glasstab;
- Konventioneller Trichter;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
- Laborwaage (0,01 - 100 g ist geeignet);
- Wasserstrahl-Absauger (optional);
- Flash-Chromatographie-Kit (optional);
- Buchner-Kolben und Trichter (Schott-Filter kann anstelle des Buchner-Trichters verwendet werden) 100-500 ml;
- Stickstoff- oder Argonballon 10-20 l ist ausreichend;
- Scheidetrichter 200 ml und/oder 500 ml;
- Wasserbad und Eis;
- Rotovap-Maschine (optional);
- Glasstab und Spatel.
Reagenzien.
- Cyclopentylbromid 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 20 ml;
- Magnesium Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jod (I2) kat. Menge;
- 3-Methoxybenzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Ammoniumchlorid (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Destilliertes Wasser (H2O) 50 ml;
- Diethylether (Et2O) ~410 ml;
- Wasserfreies Magnesiumsulfat (MgSO4) ~100 g;
- Ethylacetat (EtOAc) ~ 100 ml;
- Hexan ~100 ml;
- Tetrachlormethan (CCl4) 10 ml;
- Brom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Gesättigtes Natriumbicarbonat (NaHCO3) wässrig, 15 ml
- Dichlormethan (DCM) 110 ml;
- Ethylamin (EtNH2) 5 ml;
- Dekalin 2 ml;
- Salzsäure wässrig 15% (HCl) 45 ml;
- Natriumhydroxid (NaOH) ~20 g;
- Isopropylalkohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Schmelzpunkt: 244,9 °C (Hydrochloridsalz);
Molekulargewicht: 247,33 g/mol;
Dichte: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 1239943-76-0;
MXE-Hydrochlorid ist in Ethanol bis zu 10 mg/ml bei 25 °C löslich.
Verfahren
Synthese von Cyclopentyl-(3-(methoxyphenyl)keton (1)Eine Lösung von Cyclopentylbromid (0,6 g, 4 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde tropfenweise über einen 10-ml-Tropftrichter zu dem Gemisch aus Mg (98 mg, 4,1 mmol) und I2 (kat. Menge) in trockenem THF (10 ml) unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in 100 ml RBF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann auf 0 °C abgekühlt (Eiswasserbad). 3-Methoxybenzonitril (0,5 g, 3,8 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C zugegeben und das Reaktionsgemisch 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem NH4Cl (aq, 10 ml) behandelt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Et2O (3 x 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die weitere Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan, 1:10). DieVerbindung Cyclopentyl-(3-methoxyphenyl)-methanon (1) wurde als farblose Flüssigkeit isoliert (253 mg, Ausbeute 33 %).
Synthese von 1-Bromcyclopentyl-(3-methoxyphenyl)-keton (2)
Verbindung (1) (1 g, 4,9 mmol) wurde in CCl4 (5 ml) gelöst und Br2 (480 mg, 6 mmol) in CCl4 (5 ml) über einen 10-ml-Tropftrichter bei 0 °C in 50 ml RBF eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem NaHCO3 (aq., 15 ml) behandelt und mit DCM (3 x 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1-Bromcyclopentyl-(3-methoxyphenyl)methanon (2) als farblose Flüssigkeit zu erhalten (973 mg, Ausbeute 80%).
Verbindung (1) (1 g, 4,9 mmol) wurde in CCl4 (5 ml) gelöst und Br2 (480 mg, 6 mmol) in CCl4 (5 ml) über einen 10-ml-Tropftrichter bei 0 °C in 50 ml RBF eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem NaHCO3 (aq., 15 ml) behandelt und mit DCM (3 x 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1-Bromcyclopentyl-(3-methoxyphenyl)methanon (2) als farblose Flüssigkeit zu erhalten (973 mg, Ausbeute 80%).
Synthese von 1-((Ethylimino)(3-methoxyphenyl)methyl)cyclopentan-1-ol (3)
Die Mischung aus Verbindung (2) (0,9 g, 3,2 mmol) und EtNH2 (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Man kann die Reaktion in einem 50-ml-Kolben oder in einem 10-ml-Kolben durchführen. Das Ethylamin wurde eingedampft, der Rückstand mit Et2O versetzt und die Feststoffe über Buchner-Kolben und Trichter (oder Schott-Filter) abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und die Verbindung 1-((Ethylimino)(3-methoxyphenyl)methyl)cyclopentan-1-ol (3) als gelbliche Flüssigkeit erhalten (694 mg, Ausbeute 88%).
Die Mischung aus Verbindung (2) (0,9 g, 3,2 mmol) und EtNH2 (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Man kann die Reaktion in einem 50-ml-Kolben oder in einem 10-ml-Kolben durchführen. Das Ethylamin wurde eingedampft, der Rückstand mit Et2O versetzt und die Feststoffe über Buchner-Kolben und Trichter (oder Schott-Filter) abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und die Verbindung 1-((Ethylimino)(3-methoxyphenyl)methyl)cyclopentan-1-ol (3) als gelbliche Flüssigkeit erhalten (694 mg, Ausbeute 88%).
Synthese von Methoxetamin (4)
Die Verbindung (3) (600 mg, 2,4 mmol) wurde in Decalin (2 ml) gelöst und 15 Stunden lang bei 190 °C in einem Mikrowellenreaktor oder durch einfaches Erhitzen mit einem Asbest- oder Aluminiummantel gerührt; außerdem muss ein Rundkolben für 10-50 ml mit Thermometer, Rückflusskühler und inerter Atmosphäre verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit DCM (20 ml) verdünnt und mit 15%iger HCl (3 x 15 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, dann mit gesättigter wässriger NaOH (30 ml) alkalisch gemacht und mit Et2O (3 x 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, mit einer Lösung von HCl in Et2O (2 ml) behandelt und das Lösungsmittel eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol. Methoxetaminhydrochlorid wurde als gelblicher Feststoff isoliert und durch NMR-Analyse bestätigt (130 mg, 19% Ausbeute). Schmelzpunkt: 248 - 249 °C (Isopropanol).
Die Verbindung (3) (600 mg, 2,4 mmol) wurde in Decalin (2 ml) gelöst und 15 Stunden lang bei 190 °C in einem Mikrowellenreaktor oder durch einfaches Erhitzen mit einem Asbest- oder Aluminiummantel gerührt; außerdem muss ein Rundkolben für 10-50 ml mit Thermometer, Rückflusskühler und inerter Atmosphäre verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit DCM (20 ml) verdünnt und mit 15%iger HCl (3 x 15 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, dann mit gesättigter wässriger NaOH (30 ml) alkalisch gemacht und mit Et2O (3 x 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, mit einer Lösung von HCl in Et2O (2 ml) behandelt und das Lösungsmittel eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol. Methoxetaminhydrochlorid wurde als gelblicher Feststoff isoliert und durch NMR-Analyse bestätigt (130 mg, 19% Ausbeute). Schmelzpunkt: 248 - 249 °C (Isopropanol).
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