Paracelsus
Addictionist
- Joined
- Nov 23, 2021
- Messages
- 245
- Reaction score
- 265
- Points
- 63
Ας μιλήσουμε για το τι είναι η εναντιομέρεια και πώς επηρεάζει τις ουσίες, τη φαρμακολογία της ουσίας και το σώμα.
Αρχικά, τι είναι τα ισομερή. Τα ισομερή είναι χημικές ουσίες με τον ίδιο τύπο, αλλά διαφορετική δομή. Ένα συγκεκριμένο άτομο μπορεί να συνδεθεί σε ένα μόριο σε διαφορετικά σημεία - με αυτόν τον τρόπο προκύπτουν γεωμετρικά ισομερή. Ωστόσο, μας ενδιαφέρει μια άλλη ομάδα ισομερών - τα οπτικά ή στερεοϊσομερή. Διαφέρουν στο ότι όλα τα άτομά τους βρίσκονται στα ίδια σημεία ενός συγκεκριμένου μορίου, αλλά σε διαφορετικά σημεία του χώρου.
Για λόγους σαφήνειας, ας πάρουμε μια ειδική περίπτωση στερεοϊσομερών - τα εναντιομερή. Θα συζητηθούν σήμερα και η έννοια αυτή είναι εύκολο να εξηγηθεί. Τα εναντιομερή είναι στερεοϊσομερή καθρέφτη. Διαφέρουν μεταξύ τους, όπως η αντανάκλαση σε έναν καθρέφτη διαφέρει από το ανακλώμενο αντικείμενο. Η αναλογία είναι ενδεικτική, αλλά υπονοεί ένα πραγματικό αντικείμενο και την "μη πραγματική" αντανάκλασή του. Ενώ σε ένα ζεύγος εναντιομερών, και τα δύο μόρια είναι εξίσου πραγματικά και ταυτόχρονα έχουν διαφορετική βιολογική δραστηριότητα.
Τα εναντιομερή διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τη δομή, όπως η δεξιά παλάμη διαφέρει από την αριστερή.
Είναι σημαντικό να ορίσουμε μερικούς ακόμη όρους.
Δεξιά και αριστερά. Συνεχίζοντας την αναλογία με τις παλάμες, όπως ακριβώς υπάρχει δεξιά και αριστερή παλάμη, υπάρχουν επίσης δεξιά και αριστερά εναντιομερή. Μπορούν να είναι το απόλυτο R (δεξιά) και το S (sinister) και το σχετικό D(dexter) και L (laevus). Υπάρχει μια διαφορά μεταξύ αυτών των συμβολισμών, αλλά αυτό θα οδηγήσει τη συζήτησή μας στα άδυτα της χημείας. Το κύριο πράγμα που σημειώσαμε είναι ότι τα εναντιομερή είναι δεξιά και αριστερά.
Χιραλότητα. Ένα μόριο ονομάζεται χειρικό ή έχει χειρικότητα όταν δεν συνδυάζεται στο χώρο με το είδωλό του. Ο όρος βασίζεται στην αρχαία ελληνική ονομασία του πιο αναγνωρίσιμου χειρικού αντικειμένου - της παλάμης. Και αν δεν πρόλαβα να σας μπερδέψω, τότε το προφανές συμπέρασμα είναι η δήλωση: όλα τα εναντιομερή είναι χειρόμορφα.
Το χειρικό κέντρο\axis\plane είναι το τμήμα του μορίου από το οποίο εμφανίζεται η κατοπτρική διαφορά στο χώρο. Ανάλογα με την πολυπλοκότητα και τη δομή του μορίου, μπορεί να είναι ένα άτομο (συχνότερα ο άνθρακας), ο διατομικός χώρος, η πλευρά της εξόδου από το επίπεδο ή η κατεύθυνση της σπείρας του μορίου.
Οπτική δραστηριότητα. Η διαφορά μεταξύ των εναντιομερών συλλαμβάνεται ακόμη και αν απλά αποθηκεύονται σε ένα βάζο. Περιστρέφουν το επίπεδο πόλωσης του φωτός με διαφορετικό τρόπο. Εάν η περιστροφή γίνεται δεξιόστροφα, ένα τέτοιο εναντιομερές ονομάζεται δεξιόστροφο και συμβολίζεται με (+). Εάν το επίπεδο πόλωσης περιστρέφεται αριστερόστροφα, έχουμε ένα αριστερόστροφο εναντιομερές (-).
Ρακεμικό. Είναι ένα ισοδύναμο μείγμα των εναντιομερών + και -. Η περιστροφή του ενός εναντιομερούς αντισταθμίζεται από την περιστροφή του δεύτερου. Συνολικά, η περιστροφή του ρακεμικού μίγματος είναι 0. Τέτοια μίγματα μπορούν να συμβολίζονται ως (±), rac (racem) ή RS (SR).
Γιατί ηστερεοϊσομέρεια προκαλεί διαφορετικές βιολογικές επιδράσεις ουσιών;
Οι τριτοταγείς δομές δημιουργούν μοναδικές τρισδιάστατες περιοχές πρόσδεσης, καταλυτικές και σταθεροποίησης. Σε μακροσκοπική κλίμακα, κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής αύξησης και ανάπτυξης τόσο το ανθρώπινο καρδιακό όσο και το
αστροεντερικά συστήματα έχουν συγκεκριμένα μοτίβα περιστροφής, και επιπλέον, αναπτύσσεται η συμμετρία αριστερού-δεξιού ''καθρέφτη''. Οι μοναδικές σχέσεις δομής-δραστηριότητας απορρέουν επομένως από συγκεκριμένους αρχιτεκτονικούς περιορισμούς σε πολλαπλά συστημικά επίπεδα. Ως εκ τούτου, σε ένα χειρικό περιβάλλον, τα στερεοϊσομερή ενδέχεται να παρουσιάζουν επιλεκτική απορρόφηση, πρωτεϊνική δέσμευση, μεταφορά, ενζυμικές αλληλεπιδράσεις και μεταβολισμό, αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς και δέσμευση DNA.
Έτσι, κάθε στερεοϊσομερές ή ισομερές μείγμα μπορεί να έχει διαφορετικό φαρμακοκινητικό, φαρμακοδυναμικό, θεραπευτικό και ανεπιθύμητο προφίλ. Η ικανότητα μιας δεδομένης δομής να φιλοξενεί χειρικές διαφορές θα επηρεάσει το μέγεθος και το είδος της διαφοράς στις επιδράσεις (εάν υπάρχει) που παρατηρείται μεταξύ των εναντιομερών. Για παράδειγμα, ένα εναντιομερές μπορεί να είναι εντελώς ανίκανο να συμπλοκοποιηθεί με έναν συγκεκριμένο υποδοχέα ή ένζυμο ή να χάσει την ακριβή ευθυγράμμιση σε μια καταλυτική θέση, ενώ σε ένα διαφορετικό μόριο μπορεί να μην εμφανιστεί καμία βλάβη. Αυτές οι συνέπειες της στερεοειδικότητας έχουν αναφερθεί για πολλές φαρμακευτικές κατηγορίες, συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών, καρδιαγγειακών, χημειοθεραπευτικών, πνευμονικών, ρευματικών και ψυχοτρόπων φαρμάκων.
Και τώρα ήρθε η ώρα (επιτέλους) να μιλήσουμε για συγκεκριμένες ουσίες.
Εναντιομερή της αμφεταμίνης
Και τα δύο στερεοϊσομερή της αμφεταμίνης είναι έμμεσοι αγωνιστές των κατεχολαμινεργικών συστημάτων, λειτουργώντας κυρίως για την πρόληψη της επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης καθώς και για τη διέγερση της απελευθέρωσής τους από τις νευρικές απολήξεις. Και τα δύο ισομερή έχουν διαφορετική δραστικότητα. Αυτό φάνηκε, για παράδειγμα, σε μελέτες που αποσκοπούσαν στη θεραπεία της ναρκοληψίας με αμφεταμίνη D και L ξεχωριστά. Η D-αμφεταμίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο ισχυρή από την L-αμφεταμίνη τόσο συμπεριφορικά όσο και φαρμακολογικά.
Η φαρμακολογία της δεξτροαμφεταμίνης περιγράφεται λεπτομερώς εδώ. Ας μη σταθούμε σε αυτό και ας στρέψουμε την προσοχή μας στη λεβαμφεταμίνη. Ωστόσο, θα χρειαστούμε τη D για σύγκριση. Σε γενικές γραμμές, η L-αμφεταμίνη έχει περισσότερη περιφερική και καρδιαγγειακή πλευρά από την D, της οποίας η δραστηριότητα είναι κυρίως κεντρική.
Όταν συγκρίνονται τα in vivo φαρμακολογικά προφίλ των ισομερών της αμφεταμίνης, η D-αμφεταμίνη είναι τρεις έως πέντε φορές πιο ισχυρή από την L-αμφεταμίνη.
Επιπλέον, μια ανάλυση των σχετικών επιδράσεων των ισομερών της αμφεταμίνης στις επιμέρους κατεχολαμίνες αποκαλύπτει ότι η D-αμφεταμίνη έχει μεγαλύτερη επίδραση στη ντοπαμίνη από ό,τι στη νοραδρεναλίνη, ενώ η L-αμφεταμίνη έχει πιο ισορροπημένη δράση για την αύξηση τόσο της ντοπαμινεργικής όσο και της νοραδρενεργικής νευροδιαβίβασης.
Η δεξτροαμφεταμίνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης σχεδόν 10 φορές περισσότερο από τη λεβοαμφεταμίνη, αν και η επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης ήταν η ίδια σε κανονικές δόσεις. Οι χαμηλές δόσεις της λεβοαμφεταμίνης προκαλούν περισσότερες επιδράσεις από ό,τι η δεξτροαμφεταμίνη στη νορεπινεφρίνη. Η D-αμφεταμίνη έχει επίσης, αν και μικρή, δραστηριότητα στην επαναπρόσληψη 5-HT, ενώ η δραστηριότητα της L-αμφεταμίνης είναι τόσο χαμηλή που δύσκολα θα άξιζε να αναφερθεί.
Υπάρχει μια πιθανότητα ότι λόγω της λεβοαμφεταμίνης που προσθέτει στις αδρενεργικές ιδιότητες, οδηγεί σε σεξουαλική ενίσχυση σε σύγκριση με την D-αμφεταμίνη. Αυτό μπορεί να εξηγήσει τις κριτικές ότι το ρακεμάτ έχει περισσότερες επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία από την καθαρή D-αμφεταμίνη. Από την άλλη πλευρά, για πολλούς, κάθε διεγερτικό σε οποιαδήποτε μορφή έχει μια συναρπαστική επίδραση.
Επίσης, μια ίση ποσότητα του L-ισομερούς είχε σχεδόν καθόλου από τις ίδιες παρενέργειες με την D. Μόνο όταν η δόση του Levo-amph διπλασιάστηκε (40mg), οι παρενέργειες ήταν συγκρίσιμες με την D-amph (20mg). Μια παλιά μελέτη δείχνει επίσης ότι η λεβοαμφεταμίνη,
στο βαθμό που έχει λιγότερες "κεντρικές παρενέργειες" από τη δεξτροαμφεταμίνη, μπορεί τελικά να γίνει το φάρμακο εκλογής για τους επιθετικούς,
Ναι, υπήρχαν τέτοιες μελέτες στη δεκαετία του '70. Παρεμπιπτόντως, από τότε η λεβαμφεταμίνη εμφανίζεται μόνο σε ιστορικές ανασκοπήσεις.
Half-Life
Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ότι ο χρόνος ημιζωής της αμφεταμίνης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το ισομερές. Για την D-αμφεταμίνη, ο αναφερόμενος χρόνος ημιζωής είναι περίπου 9-11 ώρες, ενώ για την L-αμφεταμίνη ο χρόνος ημιζωής αναφέρεται ότι είναι 11-14 ώρες. Το pH των ούρων μπορεί να τροποποιήσει αυτή τη φαρμακοκινητική παράμετρο, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από 7 ώρες σε όξινα ούρα έως 34 ώρες για αλκαλικά ούρα.
Φάρμακα με εναντιομερή αμφεταμίνης
Το numero uno Adderall που περιέχει 76% δεξτροαμφεταμίνη σε 24% λεβοαμφεταμίνη, κατά τον επανυπολογισμό όλων των αλάτων. Στη βιομηχανική φαρμακολογία, υπάρχουν και άλλοι συνδυασμοί εναντιομερών της αμφεταμίνης. Τα φάρμακα με βάση τη δεξτροαμφεταμίνη χρησιμοποιούνται επίσης ενεργά σήμερα. Ωστόσο, η λεβαμφεταμίνη έμεινε εκτός ιστορίας. Ο τελευταίος εκπρόσωπος - η L-αμφεταμίνη succinate πωλήθηκε στην Ουγγαρία μεταξύ 1952 και 1955 με την εμπορική ονομασία Cydril. Θα ήταν ενδιαφέρον να εξετάσουμε τα δεδομένα αυτού του φαρμάκου, αλλά πρακτικά δεν υπάρχουν στο διαδίκτυο.
Αν και το Cydril πέτυχε πολύ λιγότερη προσοχή από ό,τι το ρακεμικό ή το D-ισομερές, κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν στη δεκαετία του 1970 έδειξαν ότι και τα δύο ισομερή της αμφεταμίνης ήταν κλινικά αποτελεσματικά στη θεραπεία της ΔΕΠΥ. Σήμερα δεν παρασκευάζονται πλέον φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν εναντιοκαθαρή λεβοαμφεταμίνη. Η αμφεταμίνη τελεί υπό διεθνή έλεγχο. Τα εναντιομερή D και L, καθώς και το ρακεμικό, περιλαμβάνονται στον κατάλογο II της Σύμβασης των Ηνωμένων Εθνών του 1971 για τις ψυχοτρόπες ουσίες.
Όσον αφορά την αμφεταμίνη του δρόμου, πρόκειται τις περισσότερες φορές για ρακεμάτη σε αναλογία κοντά στο 1:1, η οποία πιθανότατα οφείλεται στη βελτιστοποίηση της παραγωγής, Είναι αναποτελεσματική η παραγωγή καθαρής D-αμφεταμίνης. Και η λεβαμφεταμίνη είναι πιο κατάλληλη για το ρόλο ενός θεραπευτικού φαρμάκου παρά μιας ψυχαγωγικής ουσίας. Ωστόσο, η ιστορία έχει δείξει ότι ακόμη και στην ιατρική φαρμακολογία, η λεβαμφεταμίνη, ως ξεχωριστή ουσία, δεν είχε θέση.
Ευχαριστώ για το χρόνο σας.
Αν έχετε οποιαδήποτε εμπειρία, πληροφορία ή σκέψη σχετικά με τη δράση και τις προοπτικές της καθαρής λεβαμφεταμίνης ή γενικότερα για το θέμα, σας προσκαλώ σε συζήτηση.
Στο επόμενο μέρος της σειράς για τη στερεοϊσομέρεια, θα μιλήσουμε για τη μεθαμφεταμίνη και ενδεχομένως για την κοκαΐνη.