Εισαγωγή
Αυτό το θέμα περιγράφει μια πολύ εύκολη διαδρομή δύο βημάτων προς την πρόδρομη ουσία Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) διφαινυλομεθανοθειοακεταμίδιο από βενζινυδρόλη (διφαινυλομεθανόλη) σε απόδοση 90% και με καθαρότητα 95%. Μια παρτίδα 200 g παρασκευάζεται σε δοχείο 2000 ml χρησιμοποιώντας νερό ως μέσο αντίδρασης και οξικό αιθυλεστέρα για την ανακρυστάλλωση του προϊόντος. Το διφαινυλομεθυλοβρωμίδιο παρασκευάζεται in situ από τη βενζυδρόλη και αντιδρά με τη θειουρία σε αντίδραση ενός τόπου για να σχηματιστεί το αντίστοιχο άλας ισοθειουρονίου. Το ακατέργαστο άλας αντιδρά στη συνέχεια με χλωροακεταμίδιο (δημιουργώντας το θειολικό κατιόν in situ) και μετά από διήθηση και πλύση απομονώνεται το διφαινυλομεθυλοθειοακεταμίδιο σε εξαιρετική απόδοση και καλή καθαρότητα. Μετά την οξείδωση του θειοακεταμιδίου με υπεροξείδιο του υδρογόνου και την επακόλουθη ανακρυστάλλωση, η συνολική απόδοση της Modafinil είναι 67% από τη βενζυδρόλη.
Σημείο βρασμού: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Σημείο τήξης: 164 - 166 °C
Μοριακό βάρος: 273,35 g/mol
Πυκνότητα: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Δείκτης διάθλασης: 1,646
Αριθμός CAS: 68693-11-8
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
- Φιάλη στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς 0,5, 1 και 2 L (1 και 2 είναι αρκετές),
- Συσκευή απόσταξης,
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Εργαστηριακό θερμόμετρο (0 °C έως 200 °C) με προσαρμογέα φιάλης,
- Χωνί στάγδην 0,5 L,
- Υδρόλουτρο,
- Θερμαντήρας,
- Μαγνητικός αναδευτήρας,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,1 - 200 g είναι κατάλληλη),
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Αναρροφητήρας νερού,
- Φιάλη Buchner και χωνί (ή φίλτρο Shott),
- Ποτήρια ζέσεως 1 L x2- 200 ml x2- 100 ml x2,
- Αποξηραντήρας κενού,
- Κύλινδροι μέτρησης 100 και 1000 ml,
- Γυάλινη ράβδος.
Αντιδραστήρια.
- 130 g, 0,7 mol,
- Θειουρία 65 g, 0,85 mol,
- Υδροβρωμίδιο HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol,
- Αποσταγμένο νερό 3 L,
- Υδροξείδιο του νατρίου [υδατικό διάλυμα NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Χλωροακεταμίδιο 80 g, 0,84 mol,
- Παγωμένο οξικό οξύ, 610 ml,
- Υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) 5,8% διάλυμα 500 g,
- Μεταδιθειώδες νάτριο (Na2S2O5) 18,3 g,
- Οξικός αιθυλεστέρας ~2 L,
- Μεθανόλη ~2 L.
Παρασκευή του άλατος ισοθειουρονίου (IV)
Η διφαινυλομεθανόλη (130 g, 0,7 mol) και η θειοουρία (65 g, 0,85 mol) προστίθενται σε φιάλες στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς των 0,5 l με θερμόμετρο και ψυκτήρα παλινδρόμησης που γεμίζουν με απεσταγμένο νερό (325 ml). Το μείγμα θερμαίνεται στους 95 °C. (λαμβάνεται γαλάκτωμα) και στη συνέχεια προστίθεται 48% HBr (130 g, 1,61 mol, 2,3 ισοδύναμα) σταδιακά κατά τη διάρκεια 0,5 ώρας μέσω σταγονομετρικής χοάνης. Το οξύ πρέπει να προστίθεται έως ότου το μείγμα της αντίδρασης γίνει εντελώς διαυγές. Το μείγμα θερμαίνεται υπό επαναρροή (106-107 °C) για 0,5 ώρα και ψύχεται στους 80-85 °C. Σε αυτή τη θερμοκρασία, το μείγμα σπείρεται με αρκετούς κρυστάλλους του προϊόντος και το μείγμα αναδεύεται σε αυτή τη θερμοκρασία για 0,5 ώρα και στη συνέχεια ψύχεται στους 25 °C. Οι άχρωμοι κρύσταλλοι συλλέγονται με διήθηση, πλένονται με νερό (200 ml) και αποδίδουν περίπου 240 g υγρού ακατέργαστου άλατος ισοθειουρονίου.
Παρασκευή του διφαινυλομεθυλοθειοακεταμιδίου
Μια φιάλη 2 L τριών λαιμών στρογγυλού πυθμένα με θερμόμετρο και ψυκτήρα παλινδρόμησης φορτώθηκε με το ακατέργαστο διφαινυλομεθυλοισοθειουρονικό βρωμιούχο ακατέργαστο υγρό που ελήφθη (240 g) και νερό (700 ml). Το εναιώρημα θερμάνθηκε στους 60 °C και προστέθηκε 46% υδατικό διάλυμα NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Το μείγμα της αντίδρασης θερμάνθηκε στους 85 °C και αναδεύτηκε μέχρι να διαλυθεί όλο το στερεό. Στη συνέχεια, ψύχθηκε στους 60 °C και προστέθηκε χλωροακεταμίδιο (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) σε πέντε δόσεις ανά ώρα στους 60-70 °C επί μία ώρα μέσω σταγονομετρικής χοάνης. Το εναιώρημα αναδεύεται στους 70 °C επί 4-5 ώρες. Το μείγμα διηθήθηκε ενώ ήταν ζεστό και το κέικ πλύθηκε με ζεστό νερό (250 ml). Το ακατέργαστο υγρό διφαινυλομεθυλοθειοακεταμίδιο λαμβάνεται 220 g, απόδοση: 95% από διφαινυλομεθανόλη. 20 g του προϊόντος ανακρυσταλλώθηκαν δύο φορές από οξικό αιθυλεστέρα, ξηράνθηκαν στο κενό και έδωσαν 15 g καθαρής ομώνυμης ένωσης.
Παρασκευή της Modafinil
Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα τριών λαιμών 1,0 L τοποθετήθηκε ακατέργαστο υγρό διφαινυλομεθυλοθειοακεταμίδιο (220 g) που ελήφθη ανωτέρω και παγωμένο οξικό οξύ (610 ml). Το μείγμα θερμάνθηκε στους 40 °C και αναδεύτηκε μέχρι να επιτευχθεί πλήρης διάλυση. Το διάλυμα 5,8% H2O2 (500 g, 1,2 eq) προστέθηκε σταγόνα-σταγόνα μέσω σταγονομετρικού χωνιού κατά τη διάρκεια 0,5 ωρών στους 40-45 °C. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε στους 40-45 °C για 4 ώρες. Στη συνέχεια προστέθηκε μεταδιθειώδες νάτριο (18,3 g) σε 610 ml νερού για την απόσβεση του μη αντιδρώντος H2O2 και το εναιώρημα αναδεύτηκε για 0,5 ώρες. Στη συνέχεια, το μείγμα της αντίδρασης ψύχθηκε στους 15 °C και διηθήθηκε. Το κέικ πλύθηκε με νερό (610 ml) και ξηράνθηκε στον αέρα για να ληφθεί ακατέργαστη υγρή Modafinil (205 g). Η επαναδιάλυση σε οξικό αιθυλεστέρα υπό επαναρροή με ψυκτήρα επαναρροής, ακολουθούμενη από ανακρυστάλλωση από διάλυμα μεθανόλης:νερού (4:1), έδωσε καθαρή Modafinil [125 g, ανάλυση HPLC: 99,9%, καθαρότητα HPLC: 99,9%, απόδοση: 67% (από διφαινυλομεθανόλη)].
Last edited by a moderator:
