original synth by zealot, translated 2 english by antoncho :3 ik there r other ketamine syntheses on here but i skimmed through a couple n this looks different (the only ket precursor synth i saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b of use 2 some chemists!!
Foreword
Señoras y Señores
Permítanme presentarles con orgullo otra historia de la colección de sueños de Zealot.
Aunque hay 11 pasos en la síntesis, su longitud se explica por el hecho de que todos los precursores e incluso algunos reactivos se hacen a partir de cero, empleando técnicas y equipos fáciles de usar (de hecho, la necesidad de vacío se menciona sólo una vez, e incluso eso es para la eliminación del disolvente); así como sólo reactivos fáciles de conseguir.
Aún así, la síntesis es obviamente sólo para expertos; por un lado, implica la fabricación de un Grignard. Hay una posibilidad potencial de utilizar compuestos zincorgánicos [nota de fidelis: no sé si se refiere a compuestos organozinc, que surgió cuando busqué zincorgánico] en su lugar (discutido en detalle más adelante), que es mucho más barato y más fácil técnicamente.
También se añade una preparación alternativa de o-clorobenzonitrilo por zealot.
Dicho esto, vamos al lío.
- Antoncho
1. Ácido o-clorobenzoico
ᗢ Ácido antranílico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
En un vaso de cristal se agitan 13,7g de ácido antranílico en 40mls de agua, 28mls de HCl y 20g de hielo. Con agitación y enfriamiento constante se añaden 8g de NaNO2 en 40mls de agua. La solución clara de sal de diazonio así obtenida se añade muy lentamente con agitación a una solución de 10 g de CuCl en 25 g de HCl conc. Se observa una vigorosa evolución de nitrógeno.
Cuando termina la rxn, se filtra el ppt, se lava con agua fría y se reprecipita de Na2CO3 aq. El producto representa cristales finos y funde a 140-141°C.
El ácido o-Bromobenzoico puede obtenerse de manera análoga, sustituyendo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparación A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Los mejores resultados se obtienen cuando se emplea una sal de zinc en lugar de ácido libre. Esta rxn no es adecuada para los aminoácidos, nitroácidos y oxiácidos, pero puede utilizarse para los ácidos bromado y clorobenzoico.
A una solución caliente de 50 g de NaOH en 400 ml de agua se añaden 195 g de ácido o-clorobenzoico. Se neutraliza cuidadosamente con NH3 o NaHCO3 y se añaden calentando 105g (~5% de exceso) de ZnSO4 en 400mls de agua. La sal precipitada se seca durante un tiempo prolongado a 200°C y se mezcla íntimamente con 205g de Pb(SCN)2. La mezcla se enfría y se seca a 120-140°C durante un tiempo prolongado, después se calienta a fuego abierto - la mezcla se funde y se desprenden gases.
El nitrilo destilado se trata con NH4OH, se destila al vapor y se sala. Rendimiento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La rxn suele tener lugar en 30-60 min, pero la duración del secado hace que el método requiera bastante tiempo.
Preparación B.
Este no requiere un secado prolongado. El ácido sulfamínico es baratísimo y puede adquirirse sin levantar sospechas.
o-Bromobenzonitrilo
Se mezclan a fondo 50g de o-Bromobenzamida y 35g (25g=teórico) de ácido sulfamínico (sulfámico) y se calientan en un matraz de Wurtz. A 250-255°C comienza la destilación, que finaliza a 285-295°C (dura aprox. 1,5-2 horas). El producto recogido se redestila, rendimiento 36g (80% de la teoría).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Como he descubierto recientemente, esto se puede simplificar aún más, formando benzamidas in situ a partir del ácido correspondiente y urea... pero como esta es una ruta muy buena para subst'd benzaldehydes a partir de ácidos benzoicos, lo publicaré más tarde por separado. [Si alguien más hace esto, le estaré eternamente agradecido]
3. Ciclopentanona
100g de ácido adípico y 10g de Ba(OH)₂ se mezclan íntimamente y se colocan en un matraz con un termómetro. El rxn se calienta a 280°C, la mezcla se funde inicialmente y luego tiene lugar la destilación, que dura unas 1-2 h. El destilado caliente se satura con NaCl, la capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 128-130°C. Se seca con MgSO₄.
Rendimiento: 51g (89% de la teoría).
Notas:
ᗢ Ca(OH)2 puede sustituirse por Ba(OH)₂ sin mucha pérdida en el rendimiento.
ᗢ Si se va a utilizar adipinato de Ca o Ba ya preparado, no es necesario controlar la temperatura.
4. Isopropóxido de aluminio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
En un RBF de 250 ml equipado con un condensador de reflujo eficaz se añaden 6 g de papel de aluminio, 70 ml (51 ml en teoría) de abs. IPA (se utilizó IPA comercial de grado reactivo sin secado) y 0,1g de HgSO₄. Se calienta la mezcla.
Al principio de la ebullición 0,5mls CCl₄ (¡CUIDADO! ¡Extremadamente tóxico!) y se continúa calentando hasta que comienza la evolución de H₂, cuando se detiene, a veces incluso es necesario enfriar. Después de que la rxn disminuya, se continúa calentando hasta la disolución casi completa del Al (5-7 hrs). La solución obtenida se utiliza inmediatamente tal cual en la siguiente preparación.
5. Ciclopentanol
En un RBF de 250 ml equipado con una columna Vigreux de 15 cm y un condensador de destilación, se añaden 53 ml (50 g) de ciclopentanona en 50 ml de IPA y el soluto de la preparación anterior, que contiene unos 40 g de isopropóxido de Al. El rxn se calienta suavemente, lo que hace que se destile acetona con algo de agua. La destilaciin finaliza cuando la temperatura de los vapores asciende a ~85°C.
El ppt del interior del matraz se descompone cuidadosamente con H₂SO₄ al 50% hasta que se acidifica y se satura con NaCl. La capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 137-140°C. Se seca con MgSO₄.
6. Ciclopentilbromuro
En un matraz se mezclan 47mls (45g) de ciclopentanol y 60mls (90g) de HBr al 48% acuoso. Se añaden 10g de Na₂SO₄. Se deja la rxn durante 24hrs con agitación enérgica. Después se diluye con 200mls de agua y se separa la fase orgánica inferior y se lava con agua dos veces. Se destila, recogiendo la fraccin entre 137-138°C. Se seca con MgSO₄.
Rendimiento = 58g (74%)
7. Bromuro de ciclopentilo y magnesio
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de gas inerte se colocan 50 ml de THF (mantenido sobre KOH, antes del reflujo de 150 ml sobre 30 g de CaO durante 6 h y destilado). Se añaden 9g de virutas finas de Mg seguidas de algunos cristales de yodo. Se enjuaga el aparato con argón y se deja fluir una suave corriente de gas. Se inicia la agitación magnética. La mezcla se enturbia instantáneamente a causa del MgI. Del embudo de adición se dejan gotear 55 g (40 ml) de bromuro de ciclopentilo en 100 ml de THF para que el soln hierva suavemente. El rxn suele terminar en una hora, se acompaña de la precipitación de una masa gelatinosa blanca, y en el fondo puede quedar algo de Mg sin reaccionar como un polvo gris oscuro.
Se prefiere el uso de THF en lugar de éter, ya que la rxn en él procede mejor y más rápido (THF es un disolvente más específico para Grignards), el rendimiento es mejor también. Además, el THF puede secarse con CaO, mientras que para el éter suele emplearse sodio metálico.
Notas sobre el posible uso de Zn-orgánicos:
".. Los nitrilos no son malos como electrófilos, por lo que es posible que, a pesar de la menor reactividad de los compuestos ZnR2, funcionen igual de bien aquí, especialmente si las condiciones de rxn se hacen más duras (¿reflujo suave en lugar de RT?).
Lo que uno PUEDE decir con seguridad es que la rxn con ZnR₂ irá bien si se utiliza cloruro de o-clorobenzoilo en lugar de benzonitrilo. Los haloanhídridos suelen ser las mejores especies para el acoplamiento con metaloorgánicos.
El bis-diclopentilo-zinc se obtiene convenientemente a partir del bromuro correspondiente, no es necesario obtener yoduro en este caso. Y el cloruro de o-clorobenzoílo puede prepararse fácilmente a partir de ácido o-clorobenzoico (obtenido en el paso 1) y PCl₅ o algo parecido."
8. o-Clorofenil ciclopentilo cetona
Al soln de Grignard así obtenido se añaden 48g de o-clorobenzonitrilo y la mezcla se agita durante 3 días a RT. A continuación se vierte en una mezcla de hielo/NH₄Cl, con adición de un poco de NH₃ conc. aq. y se deja a temperatura ambiente hasta que se derrite todo el hielo. La cetona flota en parte y en parte se va al fondo. Se extrae con benceno.
Los rendimientos fluctúan, pero raramente bajan del 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilo cetona
Se disuelven 40 g de cetona en 70 ml de CCl₄ y, enfriando en nieve, se añaden a una disolución de 48 g de dibromuro de dioxano en 50 ml de dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añaden 30mls de agua y se lava el soln con Na₂CO₃ aq. hasta que sea neutro. Esto puede provocar cierta precipitación de la bromocetona, que permanece en CCl₄. Se elimina el disolvente, dando 47 g (85%) de la bromocetona.
10. (1-hidroxi-ciclopentilo)-(o-clorofenil)-N-metilketimina
Se disuelven 45g de la bromocetona anterior en 50ml de benceno, se añaden 50ml de trietilamina (se necesitan 17g/23mL para neutralizar el HBr, pero se utiliza un exceso 2x). A continuación se satura el soln con 5g de metilamina, obtenida goteando un soln saturado de 15g de MeNH₂-HCl sobre 10g de NaOH, secado por NaOH. Se deja la rxn durante 1 día y se eliminan los disolventes bajo vacío de aspirador, dando 30g (80%) de metilketimina.
11. Ketamina
10g de metilketimina se disuelven en 100ml de undecano y se hierven a 195°C durante 3-4hrs. La ketamina se extrae con HCl al 20%. El extracto ácido se basifica y se extrae con DCM. Se elimina el disolvente y se obtiene un aceite que cristaliza rápidamente. Puede purificarse por recristalización de pentano/éter o hexano/éter.
Los rendimientos son casi cuantitativos.
Foreword
Señoras y Señores
Permítanme presentarles con orgullo otra historia de la colección de sueños de Zealot.
Aunque hay 11 pasos en la síntesis, su longitud se explica por el hecho de que todos los precursores e incluso algunos reactivos se hacen a partir de cero, empleando técnicas y equipos fáciles de usar (de hecho, la necesidad de vacío se menciona sólo una vez, e incluso eso es para la eliminación del disolvente); así como sólo reactivos fáciles de conseguir.
Aún así, la síntesis es obviamente sólo para expertos; por un lado, implica la fabricación de un Grignard. Hay una posibilidad potencial de utilizar compuestos zincorgánicos [nota de fidelis: no sé si se refiere a compuestos organozinc, que surgió cuando busqué zincorgánico] en su lugar (discutido en detalle más adelante), que es mucho más barato y más fácil técnicamente.
También se añade una preparación alternativa de o-clorobenzonitrilo por zealot.
Dicho esto, vamos al lío.
- Antoncho
1. Ácido o-clorobenzoico
ᗢ Ácido antranílico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
En un vaso de cristal se agitan 13,7g de ácido antranílico en 40mls de agua, 28mls de HCl y 20g de hielo. Con agitación y enfriamiento constante se añaden 8g de NaNO2 en 40mls de agua. La solución clara de sal de diazonio así obtenida se añade muy lentamente con agitación a una solución de 10 g de CuCl en 25 g de HCl conc. Se observa una vigorosa evolución de nitrógeno.
Cuando termina la rxn, se filtra el ppt, se lava con agua fría y se reprecipita de Na2CO3 aq. El producto representa cristales finos y funde a 140-141°C.
El ácido o-Bromobenzoico puede obtenerse de manera análoga, sustituyendo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparación A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Los mejores resultados se obtienen cuando se emplea una sal de zinc en lugar de ácido libre. Esta rxn no es adecuada para los aminoácidos, nitroácidos y oxiácidos, pero puede utilizarse para los ácidos bromado y clorobenzoico.
A una solución caliente de 50 g de NaOH en 400 ml de agua se añaden 195 g de ácido o-clorobenzoico. Se neutraliza cuidadosamente con NH3 o NaHCO3 y se añaden calentando 105g (~5% de exceso) de ZnSO4 en 400mls de agua. La sal precipitada se seca durante un tiempo prolongado a 200°C y se mezcla íntimamente con 205g de Pb(SCN)2. La mezcla se enfría y se seca a 120-140°C durante un tiempo prolongado, después se calienta a fuego abierto - la mezcla se funde y se desprenden gases.
El nitrilo destilado se trata con NH4OH, se destila al vapor y se sala. Rendimiento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La rxn suele tener lugar en 30-60 min, pero la duración del secado hace que el método requiera bastante tiempo.
Preparación B.
Este no requiere un secado prolongado. El ácido sulfamínico es baratísimo y puede adquirirse sin levantar sospechas.
o-Bromobenzonitrilo
Se mezclan a fondo 50g de o-Bromobenzamida y 35g (25g=teórico) de ácido sulfamínico (sulfámico) y se calientan en un matraz de Wurtz. A 250-255°C comienza la destilación, que finaliza a 285-295°C (dura aprox. 1,5-2 horas). El producto recogido se redestila, rendimiento 36g (80% de la teoría).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Como he descubierto recientemente, esto se puede simplificar aún más, formando benzamidas in situ a partir del ácido correspondiente y urea... pero como esta es una ruta muy buena para subst'd benzaldehydes a partir de ácidos benzoicos, lo publicaré más tarde por separado. [Si alguien más hace esto, le estaré eternamente agradecido]
3. Ciclopentanona
100g de ácido adípico y 10g de Ba(OH)₂ se mezclan íntimamente y se colocan en un matraz con un termómetro. El rxn se calienta a 280°C, la mezcla se funde inicialmente y luego tiene lugar la destilación, que dura unas 1-2 h. El destilado caliente se satura con NaCl, la capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 128-130°C. Se seca con MgSO₄.
Rendimiento: 51g (89% de la teoría).
Notas:
ᗢ Ca(OH)2 puede sustituirse por Ba(OH)₂ sin mucha pérdida en el rendimiento.
ᗢ Si se va a utilizar adipinato de Ca o Ba ya preparado, no es necesario controlar la temperatura.
4. Isopropóxido de aluminio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
En un RBF de 250 ml equipado con un condensador de reflujo eficaz se añaden 6 g de papel de aluminio, 70 ml (51 ml en teoría) de abs. IPA (se utilizó IPA comercial de grado reactivo sin secado) y 0,1g de HgSO₄. Se calienta la mezcla.
Al principio de la ebullición 0,5mls CCl₄ (¡CUIDADO! ¡Extremadamente tóxico!) y se continúa calentando hasta que comienza la evolución de H₂, cuando se detiene, a veces incluso es necesario enfriar. Después de que la rxn disminuya, se continúa calentando hasta la disolución casi completa del Al (5-7 hrs). La solución obtenida se utiliza inmediatamente tal cual en la siguiente preparación.
5. Ciclopentanol
En un RBF de 250 ml equipado con una columna Vigreux de 15 cm y un condensador de destilación, se añaden 53 ml (50 g) de ciclopentanona en 50 ml de IPA y el soluto de la preparación anterior, que contiene unos 40 g de isopropóxido de Al. El rxn se calienta suavemente, lo que hace que se destile acetona con algo de agua. La destilaciin finaliza cuando la temperatura de los vapores asciende a ~85°C.
El ppt del interior del matraz se descompone cuidadosamente con H₂SO₄ al 50% hasta que se acidifica y se satura con NaCl. La capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 137-140°C. Se seca con MgSO₄.
6. Ciclopentilbromuro
En un matraz se mezclan 47mls (45g) de ciclopentanol y 60mls (90g) de HBr al 48% acuoso. Se añaden 10g de Na₂SO₄. Se deja la rxn durante 24hrs con agitación enérgica. Después se diluye con 200mls de agua y se separa la fase orgánica inferior y se lava con agua dos veces. Se destila, recogiendo la fraccin entre 137-138°C. Se seca con MgSO₄.
Rendimiento = 58g (74%)
7. Bromuro de ciclopentilo y magnesio
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de gas inerte se colocan 50 ml de THF (mantenido sobre KOH, antes del reflujo de 150 ml sobre 30 g de CaO durante 6 h y destilado). Se añaden 9g de virutas finas de Mg seguidas de algunos cristales de yodo. Se enjuaga el aparato con argón y se deja fluir una suave corriente de gas. Se inicia la agitación magnética. La mezcla se enturbia instantáneamente a causa del MgI. Del embudo de adición se dejan gotear 55 g (40 ml) de bromuro de ciclopentilo en 100 ml de THF para que el soln hierva suavemente. El rxn suele terminar en una hora, se acompaña de la precipitación de una masa gelatinosa blanca, y en el fondo puede quedar algo de Mg sin reaccionar como un polvo gris oscuro.
Se prefiere el uso de THF en lugar de éter, ya que la rxn en él procede mejor y más rápido (THF es un disolvente más específico para Grignards), el rendimiento es mejor también. Además, el THF puede secarse con CaO, mientras que para el éter suele emplearse sodio metálico.
Notas sobre el posible uso de Zn-orgánicos:
".. Los nitrilos no son malos como electrófilos, por lo que es posible que, a pesar de la menor reactividad de los compuestos ZnR2, funcionen igual de bien aquí, especialmente si las condiciones de rxn se hacen más duras (¿reflujo suave en lugar de RT?).
Lo que uno PUEDE decir con seguridad es que la rxn con ZnR₂ irá bien si se utiliza cloruro de o-clorobenzoilo en lugar de benzonitrilo. Los haloanhídridos suelen ser las mejores especies para el acoplamiento con metaloorgánicos.
El bis-diclopentilo-zinc se obtiene convenientemente a partir del bromuro correspondiente, no es necesario obtener yoduro en este caso. Y el cloruro de o-clorobenzoílo puede prepararse fácilmente a partir de ácido o-clorobenzoico (obtenido en el paso 1) y PCl₅ o algo parecido."
8. o-Clorofenil ciclopentilo cetona
Al soln de Grignard así obtenido se añaden 48g de o-clorobenzonitrilo y la mezcla se agita durante 3 días a RT. A continuación se vierte en una mezcla de hielo/NH₄Cl, con adición de un poco de NH₃ conc. aq. y se deja a temperatura ambiente hasta que se derrite todo el hielo. La cetona flota en parte y en parte se va al fondo. Se extrae con benceno.
Los rendimientos fluctúan, pero raramente bajan del 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilo cetona
Se disuelven 40 g de cetona en 70 ml de CCl₄ y, enfriando en nieve, se añaden a una disolución de 48 g de dibromuro de dioxano en 50 ml de dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añaden 30mls de agua y se lava el soln con Na₂CO₃ aq. hasta que sea neutro. Esto puede provocar cierta precipitación de la bromocetona, que permanece en CCl₄. Se elimina el disolvente, dando 47 g (85%) de la bromocetona.
10. (1-hidroxi-ciclopentilo)-(o-clorofenil)-N-metilketimina
Se disuelven 45g de la bromocetona anterior en 50ml de benceno, se añaden 50ml de trietilamina (se necesitan 17g/23mL para neutralizar el HBr, pero se utiliza un exceso 2x). A continuación se satura el soln con 5g de metilamina, obtenida goteando un soln saturado de 15g de MeNH₂-HCl sobre 10g de NaOH, secado por NaOH. Se deja la rxn durante 1 día y se eliminan los disolventes bajo vacío de aspirador, dando 30g (80%) de metilketimina.
11. Ketamina
10g de metilketimina se disuelven en 100ml de undecano y se hierven a 195°C durante 3-4hrs. La ketamina se extrae con HCl al 20%. El extracto ácido se basifica y se extrae con DCM. Se elimina el disolvente y se obtiene un aceite que cristaliza rápidamente. Puede purificarse por recristalización de pentano/éter o hexano/éter.
Los rendimientos son casi cuantitativos.
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