hai poisid :3 see oli võetud vespiary, originaal süntesaator võib b leida siin. ma püüdsin 2 parandada kõik kirjavigu ma nägin, kuid kui seal r mõned ülejäänud pls lmk ^_^
Esiteks alustatakse α-bromopropiofenooniga. Kui seda lähteainet ei ole, siis tuleb see teha kergesti kättesaadavast ja odavaimast propiofenoonist. Propiofenooni muundamiseks α-bromopropiofenooniks on mitmeid viise, kuid parim neist on järgmine:
Selektiivne bromimine vask(II)-bromiidiga.
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Heterogeenne süsteem, mis koosneb vask(II)bromiidist kloroform-etüülatsetaadis, põhjustab ketoonide selektiivset broomimist. See süsteem on kõige puhtam ja otsesem seni teatatud selektiivse bromimise süsteem. Käesolevas töös on esitatud andmed hüdroksüatsetofenoonide selektiivse broomimise kohta.
Siinkohal antakse üldine ülevaade protsessist, mis käsitleb ketoonide (eelkõige atsetofenoonide) broomimist CuBr2ga tagasivoolava etüülatsetaadi/kloroformi lahustis 1:1.
Heterogeense broomimise üldine menetlus vask(II)-bromiidi abil
Vask(II)bromiid peenestati ilma kuivatamata mördi ja pesti abil umbes 80-silmaliseks, et tagada suur pindala reaktsiooniks. Vask(II)bromiid (0,050 mol) asetati tagasilöögikondensaatoriga varustatud erlenmeyeri kolbi ja lisati etüülatsetaat (25 ml) ning viidi magnetilise segisti ja kuuma plaadi abil tagasilöögini. Bromitatav ühend (0,030 mooli; soovitav on kasutada väikest ülejääki, et vältida dibromimise võimalust) lahustati või lahjendati kuuma kloroformiga (25 ml) (või veel 25 ml etüülatsetaati, kui ühend ei lahustunud kloroformis) ja lisati kolbi. Saadud reaktsioonisegu tagasilöögitati tugeva segamisega, et tagada vask(II)bromiidi täielik kokkupuude reaktsioonikeskkonnaga, kuni reaktsioon oli lõpule viidud, mida hinnatakse lahuse värvuse muutumise järgi rohelisest merevaigukollaseks, kogu musta tahke aine kadumise ja bromvesiniku arengu lõppemise järgi. Paljude ühendite puhul hinnati, et bromimine oli 30-60 minuti jooksul 90-95% ulatuses lõpule viidud, kuigi sügavroheline värvus püsis palju kauem. Pärast vask(I)-bromiidi eemaldamist filtreerimise teel oli värvust võimalik eemaldada Norit A abil. Igal juhul täheldati induktsiooniperioodi, mis varieerus sõltuvalt lähtematerjalist. Vask(I)bromiid koguti filtreerimise teel ja pesti hästi etüülatsetaadiga. Vask(I)-bromiidi saagis oli igal juhul 96-100%. Lahustid eemaldati filtraadist vähendatud rõhu all, välja arvatud juhul, kui toote keemistemperatuur oli madal, mis nõudis fraktsionaalse destillatsiooni läbiviimist.
Kui teil on α-bromopropiofenoon olemas, võite minna kahte teed. Ebamugav viis on see, kus te peate kõigepealt eraldama oma α-bromopropiofenooni, et seda seejärel kasutada järgmises reaktsioonis (tüütu ja haisev, kui teil muidugi ei ole α-bromopropiofenooni juba valmistatud):
Pidage meeles, et α-pürrolidino-propiofenoon on üks nende katsemudelitest, kuid katsereaktsiooni näite puhul kasutavad nad dietüülamiini, et teha α-dietüülamino-propiofenooni. Asendades selles reaktsioonis dietüülamiini pürrolidiiniga, saadakse soovitud α-pürrolidino-propiofenoon.
Võetud dokumendist Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ja/või US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenooni ja 850 g dietüülamiini ühendatakse segades ja kuumutatakse veevannil keemiseni. Sade filtreeritakse ära imemisega ja pestakse benseeniga. Filtraati raputatakse vesinikkloriidiga, vesilahus muudetakse leeliseliseks ja eetritakse. Eetrist vabastatud lahus fraktsioneeritakse. Keemistemperatuur (6 mm) on 140 °C ja saagis 800 g. Alus lahustatakse etüülatsetaadis ja sadestatakse isopropanoolse vesinikkloriidiga. Pärast imufiltreerimist ja pesemist eetriga leitakse saagis 750g (80%) ja sulamistemperatuur 168°C."
Palju parem ja mugavam on alustada täpselt sealt, kus α-bromopropiofenooni süntees tagasivoolavas etüülatsetaadis/kloroformis pooleli jäi: pürrolidiini asendamine püridiiniga annab soovitud α-pürrolidino-propiofenooni.
Asendatud 1-Bensoüülpüridiiniumsoolade valmistamine
"Püridiiniumbromiide võib valmistada otse toor- α-bromoketooni sisaldavast filtraadist, lisades vähese ülejäägi (0,03 mol) või püridiini, millele järgneb kuumutamine auruvannil. Alternatiivse menetluse kohaselt eemaldati kloroform-etüülatsetaat vähendatud rõhu all ja lahustati toores α-bromoketoon (lakrüül!) atsetoonis enne püridiini lisamist. Viimane meetod andis mõnikord toorprodukti, mis oli vähem värvunud ja kõrgema sulamistemperatuuriga. Mõlemad meetodid andsid hea saagise."
.
Ma arvan, et 24 tundi oleks piisavalt hea, et saavutada soovitud muundumine. Tõenäoliselt oleks vaja vähem. Reaktsiooni kulgu saaks kergesti hinnata, jälgides püridiinisoola aeglast sadestumist. Samuti ei ole karta märkimisväärsete kõrvalsaaduste tekkimist, kuna α-pürrolidino-propiofenooni struktuuri olemus välistab igasuguse pürasiini saasteaine tekkimise. Kui see toimib, peaks α-pürrolidino-propriofenoon olema ainus saadav materjal. Kindlasti on see süntees ideaalne, sest kaubanduslikust propiofenoonist jõutakse otse lõpptooteni α-pürrolidino-propiofenooni ilma vaakumdestillatsiooni kasutamiseta, mis on põhimõtteliselt "ühe poti" protsess.
Mis puutub annustesse, siis ma ei tea. Patendi kohaselt peaksid valmistatavad tabletid sisaldama ideaaljuhul 25 mg toodet. Neid pidi võtma iga päev iga söögikorra ajal, mis teeb keskmiselt 75 mg ööpäevase annuse. Kõrvaltoimed olid ajutine vererõhu langus, kusjuures soovitav oli, et ei täheldatud mingit hüpertensiivset reaktsiooni (hea küll!).
(fidelise märkus: see oli paremal pool "US Pat. 3,001,910" sektsioonis, kuid oma väikeses kastis, nii et ma ei olnud kindel, kuhu täpselt 2 seda paigutada) Võimalik ühepotiline bromimine/aminatsioon?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Seoses α-bromoketoonide otsese aminatsiooniga heterotsüklitega on selle artikli tabelis II (lk 3460) esitatud erinevate α-püridino-atsetofenoonide saagised 66-99%. See viitab kindlalt sellele, et CHCl3-EtOAc-reaktsioonifaasist kohe pürrolidiiniga substraheerimise juurde minek on parim ja ohutum viis. Kuna kellelegi ei meeldi käidelda pisaraid tekitavat α-bromopropiofenooni, muudab see modifikatsioon protsessi algusest lõpuni sujuvamaks. Huvitav, kas soovitud toote sool sadestub või lihtsalt pürrolidiini enda sool? Või kas üldse on mingi sadestunud sool?
Noh, ma alustaksin CHCl3/EtOAc segu kontsentreerimisega (bp 77/82°C), peseksin kontsentraati lahjendatud NaOH-ga ja seejärel veega. Seejärel ekstraheeritakse orgaaniline faas 10% HCl-ga, happelised ekstraktid ühendatakse ja ekstraheeritakse hoolikalt, toode ekstraheeritakse sobivasse lahustisse ja amiin sadestatakse kuiva HCl-gaasiga. Kes teab küll? Võib-olla saab lahusti lihtsalt aurustada, et saada kristalliline alus.
Propiofenooni lihtne α-bromimine 95% saagisega
Ma tsiteerin:
"Mitmetest α-ketoonide α-bromimise viisidest oleme saanud ühtlaselt suurepäraseid tulemusi CuBr2-ga tagasilöögis CHCl3-EtOAc"
Võetud aadressil:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Üldine menetlus:
2-Bromotsüülkododekanoon
Tsüklododekanoon (9,1 g 0,050 mol), kloroform (50 ml) ja etüülatsetaat (50 ml) asetati 250 ml kolmekaelasesse kolbi, mis oli varustatud magnetilise segisti, lämmastiku sisselasketoru ja tagasivoolukondensaatoriga. Pulbrilist vaskroomi (22,3 g, 0,10 mol) lisati väikeste annustena 2 tunni jooksul, kusjuures reaktsioonisegu hoiti temperatuuril 75-80 °C, samal ajal kui reaktsioonilahust mullitati pidevas lämmastikgaasivoolus. Enne järgmise annuse lisamist lasksime iga annuse rohelisel värvusel kaduda. Pärast lisamise lõpetamist kuumutati lahust 1,5 tundi, kuni roheline värvus ja tume vaskiumbromiid kadusid, jahutati ja filtreeriti ning värvitu tahke vaskiumbromiid pesti 25 ml kloroformiga. Ühendatud filtraat ja pesuvesi aurustati pöörleva auruga ning õline jääk lahustati uuesti 200 ml dietüülhappe lahuses, pesti veega (50 ml), 5% naatriumvesinikkarbonaadiga (2 × 50 ml) ja soolveega (50 ml) ning kuivatati seejärel naatriumsulfaadi kohal. Pärast filtreerimist, lahusti pöörlevat aurustamist ja jahutamist (-10 °C) tahkestus saadud õli, mille tulemusena saadi kreemikat värvi kristalle (11,8 g, 90%) 2-bromotsüklododekanooni.
α-Bromopropiofenooni valmistati 100 mmol ulatuses (lisamine 1,5 h, segamine 1,5 h) õlina. Saagis 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Vastavalt tabelile I oli reaktsioon propiofenooni kasutades kokku 5 h, saagis 95%.
Esiteks alustatakse α-bromopropiofenooniga. Kui seda lähteainet ei ole, siis tuleb see teha kergesti kättesaadavast ja odavaimast propiofenoonist. Propiofenooni muundamiseks α-bromopropiofenooniks on mitmeid viise, kuid parim neist on järgmine:
Selektiivne bromimine vask(II)-bromiidiga.
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Heterogeenne süsteem, mis koosneb vask(II)bromiidist kloroform-etüülatsetaadis, põhjustab ketoonide selektiivset broomimist. See süsteem on kõige puhtam ja otsesem seni teatatud selektiivse bromimise süsteem. Käesolevas töös on esitatud andmed hüdroksüatsetofenoonide selektiivse broomimise kohta.
Siinkohal antakse üldine ülevaade protsessist, mis käsitleb ketoonide (eelkõige atsetofenoonide) broomimist CuBr2ga tagasivoolava etüülatsetaadi/kloroformi lahustis 1:1.
Heterogeense broomimise üldine menetlus vask(II)-bromiidi abil
Vask(II)bromiid peenestati ilma kuivatamata mördi ja pesti abil umbes 80-silmaliseks, et tagada suur pindala reaktsiooniks. Vask(II)bromiid (0,050 mol) asetati tagasilöögikondensaatoriga varustatud erlenmeyeri kolbi ja lisati etüülatsetaat (25 ml) ning viidi magnetilise segisti ja kuuma plaadi abil tagasilöögini. Bromitatav ühend (0,030 mooli; soovitav on kasutada väikest ülejääki, et vältida dibromimise võimalust) lahustati või lahjendati kuuma kloroformiga (25 ml) (või veel 25 ml etüülatsetaati, kui ühend ei lahustunud kloroformis) ja lisati kolbi. Saadud reaktsioonisegu tagasilöögitati tugeva segamisega, et tagada vask(II)bromiidi täielik kokkupuude reaktsioonikeskkonnaga, kuni reaktsioon oli lõpule viidud, mida hinnatakse lahuse värvuse muutumise järgi rohelisest merevaigukollaseks, kogu musta tahke aine kadumise ja bromvesiniku arengu lõppemise järgi. Paljude ühendite puhul hinnati, et bromimine oli 30-60 minuti jooksul 90-95% ulatuses lõpule viidud, kuigi sügavroheline värvus püsis palju kauem. Pärast vask(I)-bromiidi eemaldamist filtreerimise teel oli värvust võimalik eemaldada Norit A abil. Igal juhul täheldati induktsiooniperioodi, mis varieerus sõltuvalt lähtematerjalist. Vask(I)bromiid koguti filtreerimise teel ja pesti hästi etüülatsetaadiga. Vask(I)-bromiidi saagis oli igal juhul 96-100%. Lahustid eemaldati filtraadist vähendatud rõhu all, välja arvatud juhul, kui toote keemistemperatuur oli madal, mis nõudis fraktsionaalse destillatsiooni läbiviimist.
Kui teil on α-bromopropiofenoon olemas, võite minna kahte teed. Ebamugav viis on see, kus te peate kõigepealt eraldama oma α-bromopropiofenooni, et seda seejärel kasutada järgmises reaktsioonis (tüütu ja haisev, kui teil muidugi ei ole α-bromopropiofenooni juba valmistatud):
Pidage meeles, et α-pürrolidino-propiofenoon on üks nende katsemudelitest, kuid katsereaktsiooni näite puhul kasutavad nad dietüülamiini, et teha α-dietüülamino-propiofenooni. Asendades selles reaktsioonis dietüülamiini pürrolidiiniga, saadakse soovitud α-pürrolidino-propiofenoon.
Võetud dokumendist Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ja/või US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenooni ja 850 g dietüülamiini ühendatakse segades ja kuumutatakse veevannil keemiseni. Sade filtreeritakse ära imemisega ja pestakse benseeniga. Filtraati raputatakse vesinikkloriidiga, vesilahus muudetakse leeliseliseks ja eetritakse. Eetrist vabastatud lahus fraktsioneeritakse. Keemistemperatuur (6 mm) on 140 °C ja saagis 800 g. Alus lahustatakse etüülatsetaadis ja sadestatakse isopropanoolse vesinikkloriidiga. Pärast imufiltreerimist ja pesemist eetriga leitakse saagis 750g (80%) ja sulamistemperatuur 168°C."
Palju parem ja mugavam on alustada täpselt sealt, kus α-bromopropiofenooni süntees tagasivoolavas etüülatsetaadis/kloroformis pooleli jäi: pürrolidiini asendamine püridiiniga annab soovitud α-pürrolidino-propiofenooni.
Asendatud 1-Bensoüülpüridiiniumsoolade valmistamine
"Püridiiniumbromiide võib valmistada otse toor- α-bromoketooni sisaldavast filtraadist, lisades vähese ülejäägi (0,03 mol) või püridiini, millele järgneb kuumutamine auruvannil. Alternatiivse menetluse kohaselt eemaldati kloroform-etüülatsetaat vähendatud rõhu all ja lahustati toores α-bromoketoon (lakrüül!) atsetoonis enne püridiini lisamist. Viimane meetod andis mõnikord toorprodukti, mis oli vähem värvunud ja kõrgema sulamistemperatuuriga. Mõlemad meetodid andsid hea saagise."
.
Ma arvan, et 24 tundi oleks piisavalt hea, et saavutada soovitud muundumine. Tõenäoliselt oleks vaja vähem. Reaktsiooni kulgu saaks kergesti hinnata, jälgides püridiinisoola aeglast sadestumist. Samuti ei ole karta märkimisväärsete kõrvalsaaduste tekkimist, kuna α-pürrolidino-propiofenooni struktuuri olemus välistab igasuguse pürasiini saasteaine tekkimise. Kui see toimib, peaks α-pürrolidino-propriofenoon olema ainus saadav materjal. Kindlasti on see süntees ideaalne, sest kaubanduslikust propiofenoonist jõutakse otse lõpptooteni α-pürrolidino-propiofenooni ilma vaakumdestillatsiooni kasutamiseta, mis on põhimõtteliselt "ühe poti" protsess.
Mis puutub annustesse, siis ma ei tea. Patendi kohaselt peaksid valmistatavad tabletid sisaldama ideaaljuhul 25 mg toodet. Neid pidi võtma iga päev iga söögikorra ajal, mis teeb keskmiselt 75 mg ööpäevase annuse. Kõrvaltoimed olid ajutine vererõhu langus, kusjuures soovitav oli, et ei täheldatud mingit hüpertensiivset reaktsiooni (hea küll!).
(fidelise märkus: see oli paremal pool "US Pat. 3,001,910" sektsioonis, kuid oma väikeses kastis, nii et ma ei olnud kindel, kuhu täpselt 2 seda paigutada) Võimalik ühepotiline bromimine/aminatsioon?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Seoses α-bromoketoonide otsese aminatsiooniga heterotsüklitega on selle artikli tabelis II (lk 3460) esitatud erinevate α-püridino-atsetofenoonide saagised 66-99%. See viitab kindlalt sellele, et CHCl3-EtOAc-reaktsioonifaasist kohe pürrolidiiniga substraheerimise juurde minek on parim ja ohutum viis. Kuna kellelegi ei meeldi käidelda pisaraid tekitavat α-bromopropiofenooni, muudab see modifikatsioon protsessi algusest lõpuni sujuvamaks. Huvitav, kas soovitud toote sool sadestub või lihtsalt pürrolidiini enda sool? Või kas üldse on mingi sadestunud sool?
Noh, ma alustaksin CHCl3/EtOAc segu kontsentreerimisega (bp 77/82°C), peseksin kontsentraati lahjendatud NaOH-ga ja seejärel veega. Seejärel ekstraheeritakse orgaaniline faas 10% HCl-ga, happelised ekstraktid ühendatakse ja ekstraheeritakse hoolikalt, toode ekstraheeritakse sobivasse lahustisse ja amiin sadestatakse kuiva HCl-gaasiga. Kes teab küll? Võib-olla saab lahusti lihtsalt aurustada, et saada kristalliline alus.
Propiofenooni lihtne α-bromimine 95% saagisega
Ma tsiteerin:
"Mitmetest α-ketoonide α-bromimise viisidest oleme saanud ühtlaselt suurepäraseid tulemusi CuBr2-ga tagasilöögis CHCl3-EtOAc"
Võetud aadressil:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Üldine menetlus:
2-Bromotsüülkododekanoon
Tsüklododekanoon (9,1 g 0,050 mol), kloroform (50 ml) ja etüülatsetaat (50 ml) asetati 250 ml kolmekaelasesse kolbi, mis oli varustatud magnetilise segisti, lämmastiku sisselasketoru ja tagasivoolukondensaatoriga. Pulbrilist vaskroomi (22,3 g, 0,10 mol) lisati väikeste annustena 2 tunni jooksul, kusjuures reaktsioonisegu hoiti temperatuuril 75-80 °C, samal ajal kui reaktsioonilahust mullitati pidevas lämmastikgaasivoolus. Enne järgmise annuse lisamist lasksime iga annuse rohelisel värvusel kaduda. Pärast lisamise lõpetamist kuumutati lahust 1,5 tundi, kuni roheline värvus ja tume vaskiumbromiid kadusid, jahutati ja filtreeriti ning värvitu tahke vaskiumbromiid pesti 25 ml kloroformiga. Ühendatud filtraat ja pesuvesi aurustati pöörleva auruga ning õline jääk lahustati uuesti 200 ml dietüülhappe lahuses, pesti veega (50 ml), 5% naatriumvesinikkarbonaadiga (2 × 50 ml) ja soolveega (50 ml) ning kuivatati seejärel naatriumsulfaadi kohal. Pärast filtreerimist, lahusti pöörlevat aurustamist ja jahutamist (-10 °C) tahkestus saadud õli, mille tulemusena saadi kreemikat värvi kristalle (11,8 g, 90%) 2-bromotsüklododekanooni.
α-Bromopropiofenooni valmistati 100 mmol ulatuses (lisamine 1,5 h, segamine 1,5 h) õlina. Saagis 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Vastavalt tabelile I oli reaktsioon propiofenooni kasutades kokku 5 h, saagis 95%.
