Johdanto
Tämän aiheen päätavoitteena on esitellä tutkimus ketamiinijohdannaisten kehittämisestä. Kohdemolekyylinä oli ketamiinin fluorijohdannainen, jolle on raportoitu monivaiheinen synteesi. Tätä uutta ketamiinijohdannaista, 2-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-sykloheksanonia, on kutsuttu fluoroketamiiniksi.
Vaikeusaste: 8/10
Reagenssit .
- 2,48 g;
- Jodikiteitä 0,05 g;
- Bromisyklopentaani 0,09 mol, 9,67 ml;
- Kuiva THF 210 ml;
- 2-Fluorobentsonitriili 0,075 mol, 8 mL;
- Kupari(I)bromididimetyylisulfidikompleksi (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Tislattu vesi 100 ml;
- H2SO4 15 % 150 mL;
- Heksaani 280 mL;
- Bromivetyhappo aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol ekv..;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30 % vesiliuos 12,30 ml, 2 mol ekvivalenttia;
- Metyyliamiini 35 ml;
- Metanoli 60 mL;
- dekaliini 85 ml;
- PdCl2 0,25 g;
- suolahappo (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
- Natriumhydroksidi (NaOH) 50 % aq, 80 ml;
- Kloroformi 170 ml;
- dikloorimetaani (DCM) 50 ml;
- HCl:n vesiliuos 2,9 ml 37 %;
Laitteet ja lasitavarat:
- Kolmiokauluksinen pullo 250 ml;
- Tippusuppilo, jossa on paineen tasaus 200 ml;
- Refluksilauhdutin;
- Kaasun sisäänmenon kuivausputki;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- dekantterilaseja (1 L; 500 ml; 250 ml x 4, 100 ml x 5);
- Lämpölevy, jossa on magneettisekoitin;
- Laboratoriovaaka (0,01-200 g soveltuu);
- Lasisauva ja lastat;
- Mittaussylinteri;
- Erotussuppilo 500 ml;
- Pyöröhaihdutin;
- Alumiinifolio;
- Suppilo;
- Suodatinpaperi;
- Kolonnikromatografia (SiO2, n-heksaani: EtOAc 8:2) [valinnainen];
- Buchnerin kolvi ja suppilo;
- Tyhjiöpumppu;
Menetelmät
Syklopentyyli-(2-fluorifenyyli)-ketonin synteesi (2)
Kuivaan ja typellä huuhdeltuun 250 ml:n kolmikaulapulloon, joka on varustettu 200 ml:n tippusuppilolla, jossa on painevaa'an tasapaino, DCM:n kuivausputkella varustetulla takaiskutusjäähdyttimellä ja kaasun tuloputkella, pantiin 2,48 g magnesiumkääntymiä. Sitten lisättiin 0,05 g jodikiteitä ja kolvia kuumennettiin sekoittaen, kunnes muodostui violetteja höyryjä. Kolvi jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja seokseen lisättiin sekoittamatta 0,09 mol (9,67 ml) bromisyklopentaania kuivassa THF:ssä (70 ml). Kun seos alkoi kiehua, loput bromisyklopentaanista lisättiin tippusuppilon kautta 1 tunnin ajan sekoittaen. Tähän liuokseen lisättiin 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobentsonitriiliä 140 mL THF:ssä, minkä jälkeen lisättiin 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol-%). Seosta refluksoitiin typen alla 4 h. Jäähdytyksen jälkeen 25 °C:seen lisättiin varovasti 30 mL H2O:ta ja sen jälkeen 150 mL 15 % H2SO4:ää. Sekoituksen jälkeen 4 tunnin ajan lisättiin 50 mL heksaania, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdesti 30 mL:n heksaaniannoksilla. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin MgSO4:llä ja pestiin 25 ml:lla jäähdytettyä heksaania ja konsentroitiin poistamalla liuotin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 13 g (90 %) vaaleankeltaista 2 öljyä .
Kuivaan ja typellä huuhdeltuun 250 ml:n kolmikaulapulloon, joka on varustettu 200 ml:n tippusuppilolla, jossa on painevaa'an tasapaino, DCM:n kuivausputkella varustetulla takaiskutusjäähdyttimellä ja kaasun tuloputkella, pantiin 2,48 g magnesiumkääntymiä. Sitten lisättiin 0,05 g jodikiteitä ja kolvia kuumennettiin sekoittaen, kunnes muodostui violetteja höyryjä. Kolvi jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja seokseen lisättiin sekoittamatta 0,09 mol (9,67 ml) bromisyklopentaania kuivassa THF:ssä (70 ml). Kun seos alkoi kiehua, loput bromisyklopentaanista lisättiin tippusuppilon kautta 1 tunnin ajan sekoittaen. Tähän liuokseen lisättiin 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobentsonitriiliä 140 mL THF:ssä, minkä jälkeen lisättiin 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol-%). Seosta refluksoitiin typen alla 4 h. Jäähdytyksen jälkeen 25 °C:seen lisättiin varovasti 30 mL H2O:ta ja sen jälkeen 150 mL 15 % H2SO4:ää. Sekoituksen jälkeen 4 tunnin ajan lisättiin 50 mL heksaania, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdesti 30 mL:n heksaaniannoksilla. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin MgSO4:llä ja pestiin 25 ml:lla jäähdytettyä heksaania ja konsentroitiin poistamalla liuotin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 13 g (90 %) vaaleankeltaista 2 öljyä .
Α-bromisyklopentyyli-(2-fluorifenyyli)-ketonin (3) synteesi
Ketoni 2 (0,064 mol (12,48 g)) sijoitettiin alumiinifoliolla peitettyyn kolviin. Ketoniin lisättiin 47-prosenttista HBr:n vesiliuosta (10,18 ml, 1,1 mol ekvivalenttia). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 minuutin ajan huoneenlämmössä, seokseen lisättiin 0,03 mol (1,26 g) LiCl:ää ja seosta sekoitettiin 1 minuutin ajan. Sitten lisättiin hitaasti 30 % H2O2:n vesiliuosta (12,30 ml, 2 mol ekvivalenttia). Reaktioseosta kuumennettiin 70 ℃:ssa 1,5 tunnin ajan ja lisättiin varovasti 35 mL H2O:ta ja sen jälkeen 45 mL heksaania. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin MgSO4:n päällä. Liukenematon aines suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin raakareaktioseos (17,1 g). Tämä öljyinen tuote puhdistettiin kolonnikromatografialla (SiO2, n-heksaani: EtOAc 8:2), ja bromiketoni 3 (15,7 g, 96 %) saatiin puhtaana ruskeana öljyisenä tuotteena 3.
Α-hydroksisyklopentyyli-(2-flourofenyyli)-N-metyyliamiinin (4) synteesi
Suljetussa lasisessa reaktorissa, joka sisälsi 35 ml metyyliamiinia, joka jäähdytettiin liq. N2-höyryä lisättiin α-bromisyklopentyyli-(2-fluorifenyyli)-ketonia (15,7 g, 0,06 mmol). Kun 6 tuntia oli sekoitettu, ylimääräisen nestemäisen metyyliamiinin annettiin haihtua ja lisättiin 100 ml heksaania. Orgaaninen kerros erotettiin ja konsentroitiin poistamalla liuotin alennetussa paineessa, ja raakareaktioseos jäähdytettiin, jolloin saatiin ruskeita kiteitä. Kiteet pestiin kahdesti 30 ml:lla metanolia ja kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 10,4 g (81 %) kiiltäviä kiteitä 4.
2-(2-Fluorofenyyli)-2-metyyliamino-sykloheksanonin (5) synteesi
α-hydroksisyklofenyyli-(2-fluorfenyyli)-N-metyyliamiini 0,05 mol (10,4 g) 4 liuotettiin 85 ml:aan dekaliinia, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,25 g PdCl2:ta (3 mol-%) ja sitä refluksoitiin 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin 160 ml:lla suolahappoa (10 %). Tähän happamaan liuokseen lisättiin 80 ml NaOH:ta (50 % aq.) ja sen jälkeen 120 ml kloroformia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdesti 25 ml:lla kloroformia. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin MgSO4:llä. Liukenematon aines suodatettiin pois ja orgaaninen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5,5 g (53 %) puhdasta ruskeaa öljyistä fluoroketamiinia 5.
1-(2-Fluorofenyyli)-N-metyyli-2-Oksosykloheksanaminiumkloridin synteesi (6)
2-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-sykloheksanoni 0,024 mol (5,5 g) 5 liuotettiin 100 ml:aan H2O/DCM-seosta (50:50). Sitten lisättiin hitaasti 2,9 ml 37-prosenttista HCl:n vesiliuosta. Vesikerros erotettiin ja vesi haihdutettiin alennetussa paineessa. Puhdasta jauhetta 1-(2-fluorifenyyli)-N-metyyli-2-oksosykloheksanaminiumkloridia 6 (5,6 g) saatiin 90 prosentin saantona.
Lähde
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028 . https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053.
