Étape 1 : 1 -> 2
Synthèse de 2 : Dans la réserve, se procurer un ballon à fond rond (RB) 14/20 de 50 ml et un entonnoir d'addition à bras latéral 14/20 adapté. Sous une bonne hotte, introduire 1,0 g (5,9 mmol) de m-chloropropiophénone, 1, dans le ballon à fond rond (RB) de 50 mL (obtenu dans la réserve) fixé au-dessus d'un agitateur magnétique, ajouter 5 mL de dichlorométhane, CH2Cl2, et un barreau d'agitation magnétique et agiter jusqu'à ce que le solide soit dissous. Placer l'entonnoir d'addition sur le ballon. Mettre 6,0 mL (6,0 mmol) d'une solution 1,0 M de Br2 dans CH2Cl2 dans l'entonnoir et ajouter quelques gouttes dans la fiole. Si la réaction ne commence pas immédiatement (à en juger par la disparition de la couleur du brome), réchauffer brièvement le ballon avec la main ou un bain d'eau chaude. Une fois la réaction amorcée, la couleur du brome disparaît rapidement et l'erlenmeyer doit être placé dans un bain de glace. La solution de brome peut maintenant être ajoutée goutte à goutte dans la fiole sous agitation ; ajouter la solution de brome juste assez rapidement pour que la couleur du brome ait disparu avant d'ajouter la goutte suivante (note 1).
Isolement du 2 : Après avoir ajouté tout le brome, retirer l'entonnoir compte-gouttes, ajouter deux copeaux d'ébullition et installer un appareil de distillation simple en remplaçant l'entonnoir compte-gouttes par une tête de distillation à micro-échelle obtenue dans la réserve. Insérez le thermomètre spécial à rodage et raccordez le condenseur à l'eau. Distiller le solvant du mélange réactionnel en plaçant le ballon agité dans un bécher d'eau chaude maintenue à environ 55-70 °C par une plaque chauffante. Lorsque tout le CH2Cl2 a été distillé (un peu moins de 10 ml seront recueillis en raison des pertes par évaporation ; la température du distillat doit augmenter jusqu'à 40 °C, soit le point de fusion du CH2Cl2, puis diminuer lorsque le CH2Cl2 cesse de distiller - ne pas continuer à chauffer après cela), retirer l'appareil de distillation.
Étape 2 : 2 -> 3a.
Synthèse de 3a : La petite quantité de liquide dense restant dans le ballon à ce stade est le 2 (2-bromo-3'- chloropropiophénone), qui est un lachrymator doux (voir les précautions ci-dessus). À l'aide d'un entonnoir, ajouter au ballon 10 mL d'un mélange 50:50 de 5 mL de t-butylamine et de 5 mL de N-méthylpyrrolidinone (NMP), et chauffer le ballon (non bouché) au bain-marie à 55-60 °C sous agitation pendant 10 minutes (Note 2).
Isolement d'une solution d'éther de 3a : le ballon contient maintenant 3a, la forme de base libre du bupropion. (Bien que la majeure partie du lachrymatoire 2 ait été consommée lors de la formation de 3a, vous devez continuer à travailler sous la hotte). Outre le 3a, il y a deux autres substances dans le ballon : la t-butylamine en excès et le solvant NMP. Ces trois substances sont solubles dans l'éther, mais les deux dernières sont également solubles dans l'eau, alors que la base libre 3a ne l'est pas. Nous allons profiter de ces différences de solubilité pour isoler notre produit sous forme pure. Transférer le contenu du ballon dans une ampoule à décanter, ajouter 25 ml d'eau et extraire le mélange 3 fois avec des portions de 25 ml d'éther, en recueillant et en combinant les extraits d'éther dans un bécher. N'oubliez pas de bien agiter l'ampoule à décanter pendant chaque extraction et d'attendre que les couches se séparent complètement. (Attention ! L'éther est très volatil et une pression va se développer !) La ou les couches d'éther se trouveront en haut et contiendront votre produit, 3a, tandis que la couche aqueuse se trouvera en bas. La couche aqueuse contient le solvant NMP et l'excès de t-butylamine ; jeter cette couche, rincer l'entonnoir avec de l'eau et remettre les extraits d'éther combinés dans l'ampoule à décanter. Agiter la solution d'éther cinq fois avec de nouvelles portions d'eau de 25 ml à chaque fois, en laissant les couches se séparer à chaque fois et en jetant la couche d'eau. Transférer la solution d'éther dans un erlenmeyer propre et sec et éliminer l'eau restante en l'agitant dans le bécher avec du Na2SO4 anhydre. Ajoutez du Na2SO4 jusqu'à ce que la nouvelle matière tourbillonne librement dans le solvant sans s'agglutiner. Prélevez 2 à 3 ml (une pipette Pasteur) de cette solution d'éther dans un flacon et laissez l'éther s'évaporer dans votre casier, jusqu'à la prochaine fois, afin de pouvoir effectuer une RMN sur l'amine libre 3a dans le CDCl3. Effectuez la RMN du C-13 si on vous le demande.
Étape 3 : 3a -> 3b.
À ce stade, votre bécher contient une solution de la base libre du bupropion, 3a, dans l'éther. Comme la plupart des amines, la base libre de ce composé est soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau. Mais lorsque le 3a réagit avec un acide, il forme un sel dont les propriétés de solubilité sont opposées, puisqu'il est insoluble dans l'éther mais soluble dans l'eau. La plupart des produits pharmaceutiques sont des amines, comme le bupropion, et ils sont presque toujours commercialisés et administrés sous leur forme de sel, généralement le chlorure. Selon une convention ancienne, les chlorures d'amines sont appelés "chlorhydrate" en pharmacie et en médecine : par exemple, le chlorhydrate de morphine, le chlorhydrate de fluoxétine (Prozac). Nous formerons le sel de chlorhydrate dans un mélange de solvants composé principalement d'éther, de sorte qu'il précipitera sous forme cristalline.
Synthèse de 3b : Décanter la solution d'éther à travers un entonnoir légèrement bouché avec du coton dans un bécher sec refroidi dans un bain de glace. La poudre blanche restante est l'agent de séchage, Na2SO4. Lavez tout résidu de 3a de cette poudre en l'agitant avec suffisamment d'éther frais pour la couvrir, laissez-la se déposer et décantez l'éther à travers le même entonnoir bouché avec du coton dans le bécher dans le bain de glace. Vous pouvez ensuite jeter le bouchon de coton et le déshydratant Na2SO4. À l'aide d'une pipette Pasteur, ajouter une solution 2:10 v:v de HCl conc.:alcool isopropylique goutte à goutte, en agitant manuellement, à la solution d'éther refroidie jusqu'à ce que le contenu du bécher soit acide au papier pH. Quelques pipettes pleines seront nécessaires (note 3) ; tester le pH en touchant un barreau d'agitation humidifié avec la solution à un petit morceau de papier pH humidifié avec de l'eau. À mi-chemin environ du point d'équivalence, des cristaux blancs étincelants de chlorhydrate de bupropion, 3b, commencent à se former dans le bécher. Lorsque le pH du bécher est < 3, l'acide ajouté est suffisant.
Isolement du 3b : Couvrir le bécher sans le serrer avec un verre de montre et le laisser refroidir complètement pendant 5 à 10 minutes dans un bain de glace. Recueillir les cristaux par filtration douce sous vide, les laver deux fois avec de petites portions d'éther et les laisser sécher à l'air. (Ne forcez pas un courant d'air rapide à travers les cristaux pendant la filtration sous vide ; si vous le faites, ils peuvent développer une charge électrique statique et, lorsqu'ils sont approchés avec une spatule, ils sauteront autour du banc comme des haricots mexicains). Lorsque les cristaux sont secs, déterminez la masse, calculez le pourcentage de rendement et déterminez le mp.
Notes expérimentales :
Note 1. Vous devriez voir de petites bulles se former à l'endroit où la solution de brome tombe dans le ballon. D'après vous, de quoi ces bulles sont-elles composées ? Si l'humidité est suffisamment élevée, vous pouvez remarquer un brouillard ou des fumées provenant de l'embouchure du ballon au cours de la réaction : de quoi s'agit-il ? Les alpha-halogénations sont catalysées par des acides ; cela explique-t-il pourquoi cette réaction est souvent lente au début, mais progresse ensuite rapidement ?
Note 2. Le déplacement d'un atome de brome par une amine est généralement un processus SN2. Pourquoi pensez-vous que la réaction que vous effectuez, en utilisant le t-BuNH2, pourrait être beaucoup plus lente que la même réaction en utilisant la méthylamine ? Quelles sont les autres réactions susceptibles d'entrer en compétition avec la réaction SN2, qui forme le bupropion ? Le choix du solvant dans ces réactions peut être très important. Essayez de trouver une discussion sur les effets des solvants dans les réactions SN2 dans votre manuel, à la bibliothèque ou sur le Web.
Note 3. La solution de HCl a été préparée en mélangeant 2 mL de HCl concentré (12.0 M) avec 10 mL d'alcool isopropylique. En supposant qu'il n'y a pas de contraction ou d'expansion du volume lors du mélange, quelle est la molarité de la solution résultante ? De combien de mL auriez-vous besoin si tout votre produit de départ (5,9 mmol 1) avait été entièrement converti en 3a ?
Nettoyage :
Les extraits aqueux peuvent être lavés avec beaucoup d'eau FROIDE. Jeter le filtrat d'éther dans le conteneur de déchets approprié dans la hotte.
Last edited by a moderator: