En avril, la société de biotechnologie Seaport Therapeutics, basée à Boston, a lancé un projet financé par du capital-risque à hauteur de 100 millions de dollars. Cet événement a marqué l'arrivée d'un nombre croissant d'entreprises travaillant à l'optimisation des drogues psychédéliques pour le traitement de diverses maladies mentales.
Les "psychédéliques de nouvelle génération" mis au point visent à surmonter certaines des limites associées à l'utilisation des psychédéliques classiques à des fins thérapeutiques, telles que la dépression ou les troubles liés à l'utilisation de substances.
En mai, Gilgamesh Pharmaceuticals, une autre entreprise travaillant sur ces substances psychédéliques, a annoncé une collaboration avec le géant pharmaceutique AbbVie afin de développer de nouvelles thérapies pour les troubles mentaux.
Gilgamesh recevra un paiement initial de 65 millions de dollars de la part d'AbbVie, et le potentiel total de l'accord pourrait atteindre 1,95 milliard de dollars en redevances et en paiements d'étape, ce qui témoigne d'un intérêt croissant pour ce domaine.
Les psychédéliques classiques tels que la psilocybine, que l'on trouve dans les "champignons magiques", la diméthyltryptamine (DMT), principe actif de la boisson psychoactive sud-américaine ayahuasca, et le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), connu depuis les années 1960, font déjà l'objet d'essais en tant que traitements des troubles mentaux.
"Il y a cinq ans, il s'agissait d'un domaine scientifique plutôt inhabituel. Aujourd'hui, des milliards sont investis dans ces initiatives et des centaines d'entreprises développent de nouveaux médicaments psychédéliques ", note Sam Banister, cofondateur et directeur scientifique de Psylo, une entreprise qui travaille sur la prochaine génération de psychédéliques.
L'intérêt croissant pour les psychédéliques s'explique en grande partie par la demande importante de solutions efficaces. Selon l'Organisation mondiale de la santé, 280 millions de personnes dans le monde souffrent de dépression, alors que les antidépresseurs couramment prescrits, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ne sont souvent pas assez efficaces.
Le succès récent de Spravato (esketamine), l'un des énantiomères de la kétamine, a démontré la demande de nouvelles thérapies. Le médicament a été approuvé par la FDA pour le traitement de la dépression en 2019, et l'année dernière, Johnson & Johnson a réalisé un chiffre d'affaires de 689 millions de dollars grâce à lui.
"Il y a cinq ans, il s'agissait d'un domaine scientifique plutôt inhabituel. Aujourd'hui, des milliards sont investis dans ces initiatives et des centaines d'entreprises développent de nouveaux médicaments psychédéliques ", note Sam Banister, cofondateur et directeur scientifique de Psylo, une entreprise qui travaille sur la prochaine génération de psychédéliques.
L'intérêt croissant pour les psychédéliques s'explique en grande partie par la demande importante de solutions efficaces. Selon l'Organisation mondiale de la santé, 280 millions de personnes dans le monde souffrent de dépression, alors que les antidépresseurs couramment prescrits, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ne sont souvent pas assez efficaces.
Le succès récent de Spravato (esketamine), l'un des énantiomères de la kétamine, a démontré la demande de nouvelles thérapies. Le médicament a été approuvé par la FDA pour le traitement de la dépression en 2019, et l'année dernière, Johnson & Johnson a réalisé un chiffre d'affaires de 689 millions de dollars grâce à lui.
Néanmoins, les effets psychoactifs de ces substances entraînent certaines difficultés. Par exemple, il peut être difficile de créer un placebo fiable pour des essais cliniques en aveugle, car les patients auraient du mal à confondre une pilule de sucre avec une dose de LSD. En outre, les patients doivent être observés attentivement pendant plusieurs heures lorsqu'ils sont sous l'influence des drogues, ce qui rend ces essais difficiles et coûteux.
Pour éviter les problèmes susmentionnés, certaines entreprises modifient les psychédéliques afin de créer des "trips" plus courts ou plus doux qui ne nécessiteront pas une surveillance intensive des patients. D'autres, comme Seaport, redessinent les molécules pour éliminer complètement leurs effets psychédéliques tout en conservant leur efficacité thérapeutique.
"De nombreux patients éprouvent de l'anxiété lors de ces voyages et ne veulent pas revivre cette expérience " - déclare Aaron Koenig, directeur médical de Delix Therapeutics, une société basée à Boston.
Pour éviter les problèmes susmentionnés, certaines entreprises modifient les psychédéliques afin de créer des "trips" plus courts ou plus doux qui ne nécessiteront pas une surveillance intensive des patients. D'autres, comme Seaport, redessinent les molécules pour éliminer complètement leurs effets psychédéliques tout en conservant leur efficacité thérapeutique.
"De nombreux patients éprouvent de l'anxiété lors de ces voyages et ne veulent pas revivre cette expérience " - déclare Aaron Koenig, directeur médical de Delix Therapeutics, une société basée à Boston.
Certains chercheurs pensent que les expériences psychédéliques sont importantes pour améliorer la santé mentale à long terme, mais on ne sait toujours pas si les effets thérapeutiques peuvent être maintenus sans le trip nécessaire. " C'est une question à laquelle aucune réponse n'a été apportée sur le terrain ", déclare Andrew Kruegel, directeur scientifique et cofondateur de Gilgamesh.
Banister note que les entreprises qui développent des psychédéliques de nouvelle génération adoptent des approches différentes pour optimiser leurs molécules.
"J'observe que chaque entreprise choisit sa propre voie", déclare-t-il. Cela peut s'expliquer non seulement par l'absence de consensus scientifique sur le rôle du trip psychédélique, mais aussi par la diversité des approches dans un domaine où les progrès pharmaceutiques ont été limités depuis l'avènement des ISRS dans les années 1980 et 1990.
Les psychédéliques représentent une classe de composés vaste et diffuse. Leurs effets psychoactifs, notamment les hallucinations et les sentiments de dissociation, varient considérablement en fonction du type de composé et de la dose.
Banister note que les entreprises qui développent des psychédéliques de nouvelle génération adoptent des approches différentes pour optimiser leurs molécules.
"J'observe que chaque entreprise choisit sa propre voie", déclare-t-il. Cela peut s'expliquer non seulement par l'absence de consensus scientifique sur le rôle du trip psychédélique, mais aussi par la diversité des approches dans un domaine où les progrès pharmaceutiques ont été limités depuis l'avènement des ISRS dans les années 1980 et 1990.
Les psychédéliques représentent une classe de composés vaste et diffuse. Leurs effets psychoactifs, notamment les hallucinations et les sentiments de dissociation, varient considérablement en fonction du type de composé et de la dose.
"Cela peut aller d'une légère sensation d'euphorie semblable aux effets du café à une expérience complète de LSD où l'on se sent connecté à quelque chose de divin", explique Jesper Christensen, chimiste médicinal à l'université de Copenhague, qui développe des psychédéliques de nouvelle génération au sein de sa société Lophora.
De nombreux psychédéliques ont des structures moléculaires similaires. La plupart d'entre eux activent le récepteur de la sérotonine 5-HT 2A, qui semble jouer un rôle important dans leurs effets. En revanche, la kétamine agit comme un antagoniste du récepteur N -méthyl-D-aspartate (NMDA), souvent ciblé par les anesthésiques.
Le secteur des drogues psychédéliques continue de croître. "Nous avons enregistré environ 150 projets de développement de médicaments basés sur divers psychédéliques " - déclare Jasparam Kaur, analyste commercial principal chez Roots Analysis, une société de recherche basée à Chandigarh, en Inde.
Selon un récent rapport de Roots, les entreprises de ce domaine ont levé plus de 3,5 milliards de dollars depuis 2017, et il est prévu que le marché des psychédéliques thérapeutiques pourrait atteindre 6,7 milliards de dollars d'ici 2030.
De nombreux psychédéliques ont des structures moléculaires similaires. La plupart d'entre eux activent le récepteur de la sérotonine 5-HT 2A, qui semble jouer un rôle important dans leurs effets. En revanche, la kétamine agit comme un antagoniste du récepteur N -méthyl-D-aspartate (NMDA), souvent ciblé par les anesthésiques.
Le secteur des drogues psychédéliques continue de croître. "Nous avons enregistré environ 150 projets de développement de médicaments basés sur divers psychédéliques " - déclare Jasparam Kaur, analyste commercial principal chez Roots Analysis, une société de recherche basée à Chandigarh, en Inde.
Selon un récent rapport de Roots, les entreprises de ce domaine ont levé plus de 3,5 milliards de dollars depuis 2017, et il est prévu que le marché des psychédéliques thérapeutiques pourrait atteindre 6,7 milliards de dollars d'ici 2030.
L'un des pionniers dans le domaine des psychédéliques classiques est Lykos Therapeutics de San Jose, en Californie. Cette société a achevé deux essais cliniques de phase 3 avec la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) dans le cadre d'une psychothérapie assistée par médicaments pour le syndrome destress post-traumatique (SSPT) et a soumis à la FDA une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament, qui est actuellement en cours d'examen. Bien que la MDMA ne soit pas un psychédélique traditionnel, elle est souvent considérée comme tel.
La deuxième place est occupée par Compass Pathways de Londres, qui teste la psilocybine dans deux essais de phase 3 pour le traitement de la dépression résistante, et Mind Medicine, une société de biotechnologie basée à New York qui a publié en mars des résultats positifs de phase 2b pour son analogue du LSD MM120, indiqué pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée. Ces deux médicaments ont reçu le statut de "thérapie révolutionnaire" de la part de la FDA.
Robert Malenka, de l'université de Stanford, fait remarquer : "Je suis enthousiasmé par le potentiel thérapeutique de ces médicaments : "Je suis enthousiasmé par le potentiel thérapeutique de ces substances, mais en même temps je considère qu'il est nécessaire de les traiter avec prudence". Il souligne le manque de données scientifiques disponibles sur ces techniques et ajoute que "les preuves réelles de l'activité thérapeutique restent limitées".
La deuxième place est occupée par Compass Pathways de Londres, qui teste la psilocybine dans deux essais de phase 3 pour le traitement de la dépression résistante, et Mind Medicine, une société de biotechnologie basée à New York qui a publié en mars des résultats positifs de phase 2b pour son analogue du LSD MM120, indiqué pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée. Ces deux médicaments ont reçu le statut de "thérapie révolutionnaire" de la part de la FDA.
Robert Malenka, de l'université de Stanford, fait remarquer : "Je suis enthousiasmé par le potentiel thérapeutique de ces médicaments : "Je suis enthousiasmé par le potentiel thérapeutique de ces substances, mais en même temps je considère qu'il est nécessaire de les traiter avec prudence". Il souligne le manque de données scientifiques disponibles sur ces techniques et ajoute que "les preuves réelles de l'activité thérapeutique restent limitées".
Des questions se posent également quant au rapport coût-efficacité, car les patients doivent être étroitement surveillés par les thérapeutes pendant le traitement.
"En Australie, le coût d'une thérapie utilisant la MDMA ou la psilocybine pour un seul patient peut s'élever à environ 20 000-30 000 dollars australiens pour un traitement de plusieurs mois ", commente Banister.
Les mêmes problèmes se posent pour la psilocybine, puisqu'une séance thérapeutique peut durer jusqu'à huit heures.Cela est dû à la nécessité de métaboliser la psilocybine dans l'organisme pour produire de la psilocine, le principe actif qui agit sur le récepteur 5-HT 2A.
La société Cybin, basée à Toronto, développe un analogue de la psilocybine, le CYB003, qui ne nécessite pas d'activation métabolique. Elle a remplacé certains atomes d'hydrogène de la molécule par un isotope plus lourd, le deutérium, qui ralentit sa désintégration. Il en résulte une expérience psychédélique plus contrôlée : bien que le médicament nécessite toujours un soutien psychothérapeutique, la séance ne dure que 4 à 6 heures.
Cybin a achevé un essai de phase II du CYB003 pour le traitement des troubles dépressifs majeurs, en utilisant des doses plus faibles que la psilocybine classique. En mars, la société a présenté des données montrant que le CYB003 avait des effets antidépresseurs significatifs et plus durables que ceux des ISRS.
"Après quatre mois et demi, nous avons constaté que la majorité des patients continuent de répondre et restent en rémission ", déclare Amir Inamdar, directeur médical de Cybin. CYB003 a reçu le statut de thérapie révolutionnaire et commencera bientôt les essais de phase 3, avec 150 millions de dollars levés en mars.
Cybin travaille également sur un analogue de la DMT, le CYB004. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le DMT se métabolise rapidement et provoque un trip intense de moins de 20 minutes, ce qui peut être insuffisant pour un traitement complet. En revanche, une seule injection de CYB004 induit un trip de 90 minutes, et Cybin est sur le point de commencer à recruter des participants pour un essai de phase II d'un produit destiné à traiter les troubles anxieux généralisés.
Une autre préoccupation est que certains psychédéliques traditionnels activent également le récepteur 5-HT 2B, qui est présent dans les tissus cardiaques et peut causer des problèmes cardiaques à long terme. Lophora, une société dirigée par Christensen, tente de résoudre ce problème avec son composé LPH-5, un dérivé de phényléthylamine qui montre une grande sélectivité pour le 5-HT 2A par rapport au 5-HT 2B.
"Après quatre mois et demi, nous avons constaté que la majorité des patients continuent de répondre et restent en rémission ", déclare Amir Inamdar, directeur médical de Cybin. CYB003 a reçu le statut de thérapie révolutionnaire et commencera bientôt les essais de phase 3, avec 150 millions de dollars levés en mars.
Cybin travaille également sur un analogue de la DMT, le CYB004. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le DMT se métabolise rapidement et provoque un trip intense de moins de 20 minutes, ce qui peut être insuffisant pour un traitement complet. En revanche, une seule injection de CYB004 induit un trip de 90 minutes, et Cybin est sur le point de commencer à recruter des participants pour un essai de phase II d'un produit destiné à traiter les troubles anxieux généralisés.
Une autre préoccupation est que certains psychédéliques traditionnels activent également le récepteur 5-HT 2B, qui est présent dans les tissus cardiaques et peut causer des problèmes cardiaques à long terme. Lophora, une société dirigée par Christensen, tente de résoudre ce problème avec son composé LPH-5, un dérivé de phényléthylamine qui montre une grande sélectivité pour le 5-HT 2A par rapport au 5-HT 2B.
L'entreprise dispose de plusieurs analogues qui ont été testés sur différents récepteurs, et les résultats d'expériences menées sur des rats montrent que le LPH-5 peut avoir un effet antidépresseur durable et puissant. Lophora prévoit de lancer un essai de phase I du LPH-5 pour le traitement de la dépression résistante, en utilisant l'électroencéphalographie pour évaluer les effets du médicament. Christensen estime que les doses thérapeutiques ne devraient pas provoquer de trip chez les patients, sur la base d'expériences menées sur des souris.
Certaines entreprises pensent qu'elles peuvent minimiser ou éliminer les effets psychoactifs sans perdre leurs propriétés thérapeutiques. Gilgamesh applique par exemple cette approche à la kétamine, au DMT et à la psilocybine. Dans le cas de la kétamine, les effets dissociatifs nécessitent une surveillance du patient. Gilgamesh a donc développé un analogue de la kétamine, le GM-1020, qui ne provoque pas d'effets dissociatifs et dont la biodisponibilité orale est meilleure que celle de la kétamine elle-même.
Après un essai de phase 1 réussi l'année dernière, le GM-1020 est entré en phase 2 en mars pour le traitement des troubles dépressifs majeurs." Nous espérons que les effets secondaires seront suffisamment limités pour que le patient puisse l'utiliser à la maison ", explique M. Kruegel.
Certaines entreprises pensent qu'elles peuvent minimiser ou éliminer les effets psychoactifs sans perdre leurs propriétés thérapeutiques. Gilgamesh applique par exemple cette approche à la kétamine, au DMT et à la psilocybine. Dans le cas de la kétamine, les effets dissociatifs nécessitent une surveillance du patient. Gilgamesh a donc développé un analogue de la kétamine, le GM-1020, qui ne provoque pas d'effets dissociatifs et dont la biodisponibilité orale est meilleure que celle de la kétamine elle-même.
Après un essai de phase 1 réussi l'année dernière, le GM-1020 est entré en phase 2 en mars pour le traitement des troubles dépressifs majeurs." Nous espérons que les effets secondaires seront suffisamment limités pour que le patient puisse l'utiliser à la maison ", explique M. Kruegel.
Gilgamesh utilise également l'apprentissage automatique pour analyser des vidéos de souris lors d'expériences afin d'évaluer avec précision leurs mouvements. Elle utilise des sondes Neuropixels pour surveiller la réponse de centaines de neurones aux médicaments, ce qui offre une résolution plus élevée que les électroencéphalogrammes traditionnels.
L'entreprise développe également le GM-2505, un agoniste 5-HT 2A dont la structure est similaire à celle de la psilocybine et du DMT. Le GM-2505 a terminé les essais de phase 1 à la fin de l'année dernière et prévoit de commencer les essais de phase 2 pour le traitement des troubles dépressifs majeurs cette année.
Les effets psychédéliques du médicament durent de 60 à 90 minutes, ce qui donne aux patients suffisamment de temps pour "explorer l'état de conscience altéré nécessaire à une efficacité à long terme", selon M. Kruegel. Cependant, cela permet d'atteindre des limites de contrôle acceptables pour le système de soins de santé.
Néanmoins, Gilgamesh étudie également des composés non hallucinogènes pour leur capacité à affecter la neuroplasticité. Ce processus fait référence à la capacité du cerveau à s'adapter et à réorganiser ses réseaux neuronaux. L'entreprise espère que ses composés "neuroplastogéniques" pourront conserver l'efficacité des psychédéliques traditionnels, éliminer les effets hallucinogènes et être sans danger pour les patients non supervisés.
"Si cela fonctionne, l'absorption de ces thérapies sera beaucoup plus facile ", note Kruegel, qui ajoute que ces médicaments peuvent être utilisés comme n'importe quel autre médicament.
Les analogues non hallucinogènes des psychédéliques sont également sans danger pour les personnes atteintes de schizophrénie ou de démence, déclare Kurt Rasmussen, CSO de Delix. Les essais de phase 1 de leur médicament DLX-001, qui est un neuroplastogène, n'ont révélé aucun effet hallucinogène. Chez les animaux de laboratoire, DLX-001 et d'autres neuroplastogènes de Delix stimulent la croissance des dendrites endommagées, qui sont nécessaires à la communication entre les neurones.
L'expérimentation animale a également confirmé que DLX-001 active les récepteurs 5-HT 2A, mais pas les récepteurs 5-HT 2B, qui sont associés à des risques cardiaques. Le médicament est en préparation pour des essais de phase 2 pour le traitement de la dépression d'ici 2025.
La société Seaport, basée à Boston, développe également des neuroplastogènes pour traiter la dépression et les troubles anxieux. " Notre concept repose sur le fait qu'il n'est pas nécessaire de faire un voyage psychédélique pour bénéficier des effets bénéfiques de ces agents ", explique Steve Paul, fondateur et président de l'entreprise.
L'un des médicaments candidats de la société est l'analogue non hallucinogène du LSD, le SPT-348. Bien que le LSD soit un agoniste 5-HT 2A, son taux de métabolisme dans le foie varie d'un patient à l'autre, ce qui rend difficile la détermination de la dose optimale. C'est pourquoi Seaport a lié son analogue du LSD à un nouveau système d'administration appelé Glyph, afin d'éviter qu'il ne soit métabolisé par le foie. Grâce à un liant spécial, le médicament se lie à la triglycéride, qui est absorbée par le système lymphatique intestinal, entrant dans la circulation sanguine avant de libérer l'ingrédient actif.
Les essais cliniques avec des psychédéliques classiques sont souvent confrontés à un problème de placebo, mais le SPT-348 peut éviter cette difficulté. "Comme nous n'avons aucune expérience des psychédéliques, je pense qu'il serait utile de pouvoir réaliser un essai contrôlé par placebo ", souligne Paul.
En Australie, Psylo utilise intensivement des modèles informatiques pour étudier l'interaction de centaines de millions de molécules avec le récepteur 5-HT 2A et a développé des milliers de candidats potentiels sur la base de ces données. Leur composé principal PSYLO-100X, non hallucinogène, n'est pas dérivé des psychédéliques classiques, et Banister préfère l'appeler "adjuvant aux psychédéliques". L'entreprise mène actuellement des études toxicologiques, mais prévoit de commencer les essais de phase I à l'avenir.
La société Seaport, basée à Boston, développe également des neuroplastogènes pour traiter la dépression et les troubles anxieux. " Notre concept repose sur le fait qu'il n'est pas nécessaire de faire un voyage psychédélique pour bénéficier des effets bénéfiques de ces agents ", explique Steve Paul, fondateur et président de l'entreprise.
L'un des médicaments candidats de la société est l'analogue non hallucinogène du LSD, le SPT-348. Bien que le LSD soit un agoniste 5-HT 2A, son taux de métabolisme dans le foie varie d'un patient à l'autre, ce qui rend difficile la détermination de la dose optimale. C'est pourquoi Seaport a lié son analogue du LSD à un nouveau système d'administration appelé Glyph, afin d'éviter qu'il ne soit métabolisé par le foie. Grâce à un liant spécial, le médicament se lie à la triglycéride, qui est absorbée par le système lymphatique intestinal, entrant dans la circulation sanguine avant de libérer l'ingrédient actif.
Les essais cliniques avec des psychédéliques classiques sont souvent confrontés à un problème de placebo, mais le SPT-348 peut éviter cette difficulté. "Comme nous n'avons aucune expérience des psychédéliques, je pense qu'il serait utile de pouvoir réaliser un essai contrôlé par placebo ", souligne Paul.
En Australie, Psylo utilise intensivement des modèles informatiques pour étudier l'interaction de centaines de millions de molécules avec le récepteur 5-HT 2A et a développé des milliers de candidats potentiels sur la base de ces données. Leur composé principal PSYLO-100X, non hallucinogène, n'est pas dérivé des psychédéliques classiques, et Banister préfère l'appeler "adjuvant aux psychédéliques". L'entreprise mène actuellement des études toxicologiques, mais prévoit de commencer les essais de phase I à l'avenir.
Banister note que les autorités de réglementation sont récemment devenues plus ouvertes aux essais cliniques sur les drogues psychédéliques, car il est de plus en plus évident que ces thérapies peuvent aider les patients.
"Nous assistons à une augmentation des troubles mentaux, exacerbés par la pandémie de COVID-19. Je pense que les psychédéliques méritent une seconde chance ", a déclaréSteffen Thirstrup, médecin en chef de l'Agence européenne des médicaments, lors d'une session en ligne résumant les résultats.
Dans les années à venir, les résultats des essais cliniques menés par ces entreprises pourraient apporter des éclaircissements sur la question de savoir si les drogues psychédéliques peuvent avoir des effets thérapeutiques sans que l'on soit sous l'emprise d'un trip. Un résultat positif pourrait marquer une étape importante dans la neuropharmacologie. En cas de succès, les résultats pourraient être réellement significatifs.
"Nous assistons à une augmentation des troubles mentaux, exacerbés par la pandémie de COVID-19. Je pense que les psychédéliques méritent une seconde chance ", a déclaréSteffen Thirstrup, médecin en chef de l'Agence européenne des médicaments, lors d'une session en ligne résumant les résultats.
Dans les années à venir, les résultats des essais cliniques menés par ces entreprises pourraient apporter des éclaircissements sur la question de savoir si les drogues psychédéliques peuvent avoir des effets thérapeutiques sans que l'on soit sous l'emprise d'un trip. Un résultat positif pourrait marquer une étape importante dans la neuropharmacologie. En cas de succès, les résultats pourraient être réellement significatifs.