Introduction
La méthoxétamine (également connue sous le nom de MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(éthylamino)-2-(3-méthoxyphényl)cyclohexan-1-one) est une arylcyclohexylamine et un dérivé de l'éticyclidine (PCE). Elle peut également être considérée comme le β-céto-dérivé de la 3-méthoxycyclidine (3-MeO-PCE), ou l'homologue N-éthyl de la méthoxmétamine (MXM) et de la méthoxpropamine (MXPr). Sa structure est très proche de celle de la kétamine et plus éloignée de celle du PCP.
La synthèse de la méthoxétamine est élémentaire, à l'exception de la dernière étape, qui nécessite un réacteur à micro-ondes. Le réacteur à micro-ondes peut être remplacé par un RBF à trois cols avec thermomètre et condenseur à reflux, vous devez assurer la réaction sous atmosphère inerte (c'est beaucoup plus facile que vous ne le pensez). Le 3-méthoxybenzonitrile a subi la réaction de Grignard pour former le 3-méthoxyphényl cyclopentyl cétone (1). Unebromation supplémentaire a conduit à l'alpha-bromo-cétone (2 ) qui a été traitée avec de l'éthylamine pour former la base de Schiff (3) et un chauffage final a permis d'obtenir la méthoxétamine (4).
La synthèse de la méthoxétamine est élémentaire, à l'exception de la dernière étape, qui nécessite un réacteur à micro-ondes. Le réacteur à micro-ondes peut être remplacé par un RBF à trois cols avec thermomètre et condenseur à reflux, vous devez assurer la réaction sous atmosphère inerte (c'est beaucoup plus facile que vous ne le pensez). Le 3-méthoxybenzonitrile a subi la réaction de Grignard pour former le 3-méthoxyphényl cyclopentyl cétone (1). Unebromation supplémentaire a conduit à l'alpha-bromo-cétone (2 ) qui a été traitée avec de l'éthylamine pour former la base de Schiff (3) et un chauffage final a permis d'obtenir la méthoxétamine (4).
Matériel et verrerie.
- Entonnoir à gouttes de 10 ml ;
- Ballons à fond rond (RBF) de 100 ml et 50 ml ou ballons en forme de poire ;
- Réacteur à micro-ondes ou ballon à fond rond de 10 à 50 ml avec thermomètre de laboratoire (0 °C à 200 °C) et adaptateur pour ballon ;
- Agitateur magnétique avec surface chauffante ;
- Condenseur à reflux;
- Béchers de 200 ml x2 ; 100 ml x2 ; 50 ml x2 ; 10 ml x2 ;
- Baguette de verre ;
- Entonnoir conventionnel ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g) ;
- Aspirateur à jet d'eau (en option) ;
- Kit dechromatographie flash (en option) ;
- Fiole de Buchner et entonnoir (le filtre de Schott peut être utilisé à la place de l'entonnoir de Buchner) 100-500 ml ;
- Ballon d'azote ou d'argon 10-20 L suffisent ;
- Entonnoir séparateur de 200 ml et/ou 500 ml ;
- Bain-marie et glace ;
- Machine Rotovap (facultatif) ;
- Baguette de verre et spatule.
Réactifs.
- Bromure de cyclopentyle 0,6 g, 4 mmol ;
- Tétrahydrofurane (THF) 20 ml ;
- Magnésium Mg 98 mg, 4,1 mmol ;
- Iode (I2) quantité cat ;
- 3-Méthoxybenzonitrile 0,5 g, 3,8 mmol ;
- Chlorure d'ammonium (NH4Cl) aq, 10 ml ;
- Eau distillée (H2O) 50 ml ;
- Éther diéthylique (Et2O) ~410 ml ;
- Sulfate de magnésium anhydre (MgSO4) ~100 g ;
- Acétate d'éthyle (EtOAc) ~ 100 ml ;
- Hexane ~100 ml ;
- Tétrachlorométhane (CCl4) 10 ml ;
- Brome (Br2) 480 mg, 6 mmol ;
- Bicarbonate de sodium saturé (NaHCO3) aq. 15 ml
- Dichlorométhane (DCM) 110 ml ;
- Éthylamine (EtNH2) 5 ml ;
- Décaline 2 ml ;
- Acide chlorhydrique aq. 15% (HCl) 45 ml ;
- Hydroxyde de sodium (NaOH) ~20 g ;
- Alcool isopropylique (IPA ; iPrOH) ~100 ml ;
Point de fusion : 244,9 °C (sel de chlorhydrate) ;
Poids moléculaire : 247,33 g/mol ;
Densité : 1,1±0,1 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 1239943-76-0 ;
Le chlorhydrate de MXE est soluble dans l'éthanol jusqu'à 10 mg/ml à 25 °C.
Procédure
Synthèse de la cyclopentyl-(3-(méthoxyphényl)cétone (1)Une solution de bromure de cyclopentyle (0,6 g, 4 mmol) dans du THF sec (5 ml) a été ajoutée goutte à goutte via un entonnoir à goutte de 10 ml au mélange de Mg (98 mg, 4,1 mmol) et de I2 (quantité cat.) dans du THF sec (10 ml) sous atmosphère d' argon ou d'azote à température ambiante dans 100 ml de RBF. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 1 heure, puis refroidi à 0 °C (bain d'eau glacée). Le 3-méthoxybenzonitrile (0,5 g, 3,8 mmol) dans du THF sec (5 ml) a été ajouté goutte à goutte à 0 °C et le mélange réactionnel a été agité pendant 72 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été traité avec du NH4Cl saturé (aq, 10 ml), dilué avec de l'eau (50 ml) et extrait avec Et2O (3 x 60 ml). La couche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification supplémentaire a été effectuée par chromatographie flash (EtOAc/Hexane, 1:10). Le composé cyclopentyl-(3-méthoxyphényl)-méthanone (1 ) a été isolé sous la forme d'un liquide incolore (253 mg, rendement 33 %).
Synthèse de la 1-Bromocyclopentyl-(3-méthoxyphényl)cétone (2)
Le composé (1) (1 g, 4,9 mmol) a été dissous dans CCl4 (5 ml) et Br2 (480 mg, 6 mmol) dans CCl4 (5 ml) a été ajouté goutte à goutte via un entonnoir à goutte de 10 ml à 0 °C dans 50 ml de RBF. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été traité avec du NaHCO3 saturé (aq., 15 ml) et extrait avec du DCM (3 x 30 ml). Lacouche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner la 1-bromocyclopentyl-(3-méthoxyphényl)méthanone (2 ) sous forme de liquide incolore (973 mg, rendement 80%).
Le composé (1) (1 g, 4,9 mmol) a été dissous dans CCl4 (5 ml) et Br2 (480 mg, 6 mmol) dans CCl4 (5 ml) a été ajouté goutte à goutte via un entonnoir à goutte de 10 ml à 0 °C dans 50 ml de RBF. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été traité avec du NaHCO3 saturé (aq., 15 ml) et extrait avec du DCM (3 x 30 ml). Lacouche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner la 1-bromocyclopentyl-(3-méthoxyphényl)méthanone (2 ) sous forme de liquide incolore (973 mg, rendement 80%).
Synthèse du 1-((éthylimino)(3-méthoxyphényl)méthyl)cyclopentan-1-ol (3)
Le mélange du composé (2) (0,9 g, 3,2 mmol) et d'EtNH2 (5 ml) a été agité à 0 °C pendant 2 heures. Vous pouvez effectuer la réaction dans un ballon de 50 ml ou dans un ballon de 10 ml. L'éthylamine a été évaporée, de l'Et2O a été ajouté au résidu et les solides ont été filtrés à travers un ballon de Buchner et un entonnoir (ou un filtre de Schott). Lefiltrat a été évaporé et le composé 1-((éthylimino)(3-méthoxyphényl)méthyl)cyclopentan-1-ol (3 ) a été obtenu sous forme de liquide jaunâtre (694 mg, rendement 88%).
Le mélange du composé (2) (0,9 g, 3,2 mmol) et d'EtNH2 (5 ml) a été agité à 0 °C pendant 2 heures. Vous pouvez effectuer la réaction dans un ballon de 50 ml ou dans un ballon de 10 ml. L'éthylamine a été évaporée, de l'Et2O a été ajouté au résidu et les solides ont été filtrés à travers un ballon de Buchner et un entonnoir (ou un filtre de Schott). Lefiltrat a été évaporé et le composé 1-((éthylimino)(3-méthoxyphényl)méthyl)cyclopentan-1-ol (3 ) a été obtenu sous forme de liquide jaunâtre (694 mg, rendement 88%).
Synthèse de la méthoxétamine (4)
Le composé (3) (600 mg, 2,4 mmol) a été dissous dans de la décaline (2 ml) et agité pendant 15 heures à 190 °C dans un réacteur à micro-ondes ou par simple chauffage avec un manteau d'amiante ou d'aluminium, ou encore dans un ballon à fond rond de 10-50 ml avec un thermomètre, un condensateur à reflux et une atmosphère inerte. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec du DCM (20 ml) et extrait avec du HCl 15 % (3 x 15 ml). La couche aqueuse a été séparée, puis alcalinisée avec du NaOH aqueux saturé (30 ml) et extraite avec de l'Et2O (3 x 40 ml). La couche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée, traitée avec une solution de HCl dans Et2O (2 ml) et le solvant a été évaporé. Une purification supplémentaire a été effectuée par recristallisation à partir d'alcool isopropylique. Le chlorhydrate de méthoxétamine a été isolé sous forme de solide jaunâtre et confirmé par analyse RMN (130 mg, rendement de 19 %). Point de fusion : 248 - 249 °C (isopropanol).
Le composé (3) (600 mg, 2,4 mmol) a été dissous dans de la décaline (2 ml) et agité pendant 15 heures à 190 °C dans un réacteur à micro-ondes ou par simple chauffage avec un manteau d'amiante ou d'aluminium, ou encore dans un ballon à fond rond de 10-50 ml avec un thermomètre, un condensateur à reflux et une atmosphère inerte. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec du DCM (20 ml) et extrait avec du HCl 15 % (3 x 15 ml). La couche aqueuse a été séparée, puis alcalinisée avec du NaOH aqueux saturé (30 ml) et extraite avec de l'Et2O (3 x 40 ml). La couche organique a été séchée sur MgSO4, filtrée, traitée avec une solution de HCl dans Et2O (2 ml) et le solvant a été évaporé. Une purification supplémentaire a été effectuée par recristallisation à partir d'alcool isopropylique. Le chlorhydrate de méthoxétamine a été isolé sous forme de solide jaunâtre et confirmé par analyse RMN (130 mg, rendement de 19 %). Point de fusion : 248 - 249 °C (isopropanol).
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