Introduction
Dans cette rubrique, vous apprendrez la façon la plus simple de synthétiser l'oxycodone à partir de la codéine. Il existe plusieurs voies de synthèse avec plus d'étapes, mais je décris ici la plus simple. Cette procédure est simple et rapide et n'utilise que des réactifs très disponibles. Vous pouvez trouver la méthode d'extraction de la codéine dans les rubriques suivantes : "Cold Water Extraction of codeine from over-the-counter analgesics" (Extraction à l'eau froide de la codéine contenue dans les analgésiques en vente libre) ou cette "Morphine synthesis from codeine".
Matériel et verrerie.
- Fiole à fond rond de 250 ml.
- Ballon à fond rond de 250 ml àtrois cols.
- Bains d'huile et d'eau glacée.
- Agitateur magnétique avec surface chauffante.
- Balance de laboratoire (de 0,1 à 100 g).
- Ballon d'azote ou d'argon 10-20 L suffisent.
- Baguette de verre.
- Thermomètre de laboratoire (0 °C à 200 °C) avec adaptateur pour ballon ;.
- Entonnoir séparateur de 0,5 ou 1 L.
- Entonnoird'addition.
- Adaptateur d'entrée d'azote.
- Béchers 500 ml x2 ; 200 ml x4 ; 100 ml x2.
- Évaporateur rotatif (en option).
- Papier indicateur de pH.
- Entonnoir Buchner et ballon de 500 ml.
Réactifs.
- 30 g de codéine.
- ~500 mL d'eau distillée.
- 192 g d'acide acétique.
- 20 g de bichromate de sodium.
- Solution d'ammoniaque (NH4OHaq).
- 75 ml Chloroforme (CHCl3).
- Chlorure de sodium (NaCl) (facultatif).
- 5% Pd/C (50% d'eau humide, 3,0 g).
- 6,0 g Hypophosphite de sodium (NaPO2H2).
- 540 mL d'acétate d'éthyle.
Point d'ébullition : 454,92 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 218 - 220 °C ;
Poids moléculaire : 315,36 g/mole ;
Densité : 1,2164 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 76-42-6.
14-Hydroxycodéinone de la codéine
1. Dissoudre 30 g de codéine dans 80 ml d'eau avec 25 g d'acide acétique dans un ballon à fond rond de 250 ml et le placer dans un bain d'eau glacée en agitant.
2. Maintenant qu'il est refroidi, ajoutez lentement à la pipette 20 g de bichromate de sodium dans 25 ml d'eau. La solution prend immédiatement une couleur orange/jaune laiteuse.
3. Retirez maintenant la glace et placez-la dans votre bain d'huile sur une plaque chauffante et installez votre condenseur refroidi à l'eau sur le dessus. J'ai utilisé une plaque chauffante à température contrôlée, j'ai donc réglé la température à ~83 °C et je me suis assuré qu'elle restait à ce niveau pendant ~20 min. Si vous placez un thermomètre dans votre bain d'huile, vous devriez pouvoir faire à peu près la même chose. La chaleur est mauvaise pour les opiacés, mais je n'ai pas trouvé que le fait de laisser cuire à 80-90 °C pendant 30 minutes était terriblement préjudiciable. Quoi qu'il en soit, vous pouvez dire que la réaction est terminée lorsqu'il n'y a plus de changement de couleur. La nouvelle couleur doit être brun foncé/rouge.
2. Maintenant qu'il est refroidi, ajoutez lentement à la pipette 20 g de bichromate de sodium dans 25 ml d'eau. La solution prend immédiatement une couleur orange/jaune laiteuse.
3. Retirez maintenant la glace et placez-la dans votre bain d'huile sur une plaque chauffante et installez votre condenseur refroidi à l'eau sur le dessus. J'ai utilisé une plaque chauffante à température contrôlée, j'ai donc réglé la température à ~83 °C et je me suis assuré qu'elle restait à ce niveau pendant ~20 min. Si vous placez un thermomètre dans votre bain d'huile, vous devriez pouvoir faire à peu près la même chose. La chaleur est mauvaise pour les opiacés, mais je n'ai pas trouvé que le fait de laisser cuire à 80-90 °C pendant 30 minutes était terriblement préjudiciable. Quoi qu'il en soit, vous pouvez dire que la réaction est terminée lorsqu'il n'y a plus de changement de couleur. La nouvelle couleur doit être brun foncé/rouge.
4. Versez votre solution à la pipette dans une ampoule à décanter, lavez votre fiole avec un peu d'eau et versez-la également. Il restera un peu de sédiment noir et insoluble dans la fiole. Ne vous préoccupez pas de ce sédiment.
5. Maintenant, basifiez avec de l'ammoniaque (NH4OHaq). Il n'est pas nécessaire d'être précis, assurez-vous simplement que le pH est supérieur à 10.
6. Extraire ensuite trois fois x25 ml avec du chloroforme. Si vous obtenez une émulsion, traitez-la en ajoutant une grande quantité de chloroforme ou de NaCl (cela va réduire la densité de la solution aqueuse et diviser les couches) et en ne prenant que le chloroforme non émulsifié à chaque séparation.
7. Prenez vos solutions de chloroforme et extrayez-les à nouveau avec de l'eau deux fois pour vous assurer que vous n'avez pas apporté de Cr désagréable avec votre produit. Le produit est jaune lorsqu'il est dissous dans une grande quantité de solvant et brun foncé/rouge lorsqu'il est concentré. Vous venez de convertir le groupe hydroxy de la codéine en cétone et de placer un groupe hydroxy sous le pont d'azote.
8. Evaporez votre solvant.
5. Maintenant, basifiez avec de l'ammoniaque (NH4OHaq). Il n'est pas nécessaire d'être précis, assurez-vous simplement que le pH est supérieur à 10.
6. Extraire ensuite trois fois x25 ml avec du chloroforme. Si vous obtenez une émulsion, traitez-la en ajoutant une grande quantité de chloroforme ou de NaCl (cela va réduire la densité de la solution aqueuse et diviser les couches) et en ne prenant que le chloroforme non émulsifié à chaque séparation.
7. Prenez vos solutions de chloroforme et extrayez-les à nouveau avec de l'eau deux fois pour vous assurer que vous n'avez pas apporté de Cr désagréable avec votre produit. Le produit est jaune lorsqu'il est dissous dans une grande quantité de solvant et brun foncé/rouge lorsqu'il est concentré. Vous venez de convertir le groupe hydroxy de la codéine en cétone et de placer un groupe hydroxy sous le pont d'azote.
8. Evaporez votre solvant.
Oxycodone à partir de 14-Hydroxycodéinone
9. La 14-Hydroxycodéinone (4,98 g) et l'acide acétique (137 g) ont été ajoutés à un ballon de réaction (3 cols, 250 mL) équipé d'un agitateur mécanique/magnétique, d'un entonnoir d'addition, d'un thermocouple/thermomètre et d'un adaptateur d'entrée d'azote. Le système a été mis sous vide et le ballon rempli d'azote.
10. Ensuite, 5% de Pd/C (50% d'eau humide, 3,0 g) en une portion a été ajouté sous atmosphère d'azote.
11. Pendant que le mélange était agité pendant environ 5 minutes à température ambiante (22 ± 5 °C), une solution d'hypophosphite de sodium (6,0 g) dans de l'eau désionisée (25 g) a été préparée.
12. La solution aqueuse d'hypophosphite de sodium a été transférée dans l'entonnoir d'addition et ajoutée au mélange réactionnel pendant une période d'environ 30 minutes en maintenant la température du contenu à environ 22 ± 5 °C. Le mélange a ensuite été porté à environ 45 °C et agité pendant environ 1 heure.
Pour déterminer si la réaction était complète, un petit échantillon a été prélevé dans le lot et filtré à l'aide d'un filtre à seringue dans un mélange d'acétate d'éthyle et de solution saturée de bicarbonate de sodium. Après extraction, la couche organique a été concentrée jusqu'à siccité et le résidu a été dissous avec la phase mobile de la CLHP. La disparition du 14-hydroxycodéinone a été déterminée. Si la réaction semblait incomplète, le lot était agité pendant une période supplémentaire de 2 heures à 45 °C, et le contrôle CLHP était effectué une nouvelle fois.
10. Ensuite, 5% de Pd/C (50% d'eau humide, 3,0 g) en une portion a été ajouté sous atmosphère d'azote.
11. Pendant que le mélange était agité pendant environ 5 minutes à température ambiante (22 ± 5 °C), une solution d'hypophosphite de sodium (6,0 g) dans de l'eau désionisée (25 g) a été préparée.
12. La solution aqueuse d'hypophosphite de sodium a été transférée dans l'entonnoir d'addition et ajoutée au mélange réactionnel pendant une période d'environ 30 minutes en maintenant la température du contenu à environ 22 ± 5 °C. Le mélange a ensuite été porté à environ 45 °C et agité pendant environ 1 heure.
Pour déterminer si la réaction était complète, un petit échantillon a été prélevé dans le lot et filtré à l'aide d'un filtre à seringue dans un mélange d'acétate d'éthyle et de solution saturée de bicarbonate de sodium. Après extraction, la couche organique a été concentrée jusqu'à siccité et le résidu a été dissous avec la phase mobile de la CLHP. La disparition du 14-hydroxycodéinone a été déterminée. Si la réaction semblait incomplète, le lot était agité pendant une période supplémentaire de 2 heures à 45 °C, et le contrôle CLHP était effectué une nouvelle fois.
13. Après avoir déterminé que la réaction était terminée, le lot a été refroidi à la température ambiante (22 ± 5 °C) sous atmosphère d'azote, et le contenu a été filtré sur un tampon filtrant Hyflo-Supercel (3,0 g, mouillé avec de l'eau).
14. Le ballon et le gâteau humide ont été rincés avec de l'acide acétique (20 g). Le filtrat a été concentré sous vide dans une machine rotavap jusqu'à ce qu'il soit presque sec à une température < 50 °C.
15. Le résidu a été dissous dans de l'eau désionisée (50 g) et le pH a été ajusté à 11,0-12,0 avec une solution aqueuse de KOH à 20 % et de l'hydroxyde d'ammonium concentré (environ 4 g).
16. Le mélange a ensuite été extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 x 135 ml) et les couches organiques combinées ont été concentrées à sec dans le vide. De l'oxycodone brute d'une pureté HPLC de plus de 85 % a été obtenue avec un rendement de 70,0 à 85,0 % (3,51 à 4,26 g).
14. Le ballon et le gâteau humide ont été rincés avec de l'acide acétique (20 g). Le filtrat a été concentré sous vide dans une machine rotavap jusqu'à ce qu'il soit presque sec à une température < 50 °C.
15. Le résidu a été dissous dans de l'eau désionisée (50 g) et le pH a été ajusté à 11,0-12,0 avec une solution aqueuse de KOH à 20 % et de l'hydroxyde d'ammonium concentré (environ 4 g).
16. Le mélange a ensuite été extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 x 135 ml) et les couches organiques combinées ont été concentrées à sec dans le vide. De l'oxycodone brute d'une pureté HPLC de plus de 85 % a été obtenue avec un rendement de 70,0 à 85,0 % (3,51 à 4,26 g).
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