Préparation du nordiazépam 2-(chloroacétamido)-5-chlorobenzophénone Dans un ballon à fond rond de 500 ml, dissoudre 46 gr. de 2-amino-5-chlorobenzophénone (Aldrich) dans 200 ml de chloroforme sec ( !). Ajouter sous agitation 20 mL de chlorure de chloroacétyle dans les 10 minutes, goutte à goutte, et agiter encore pendant 1 heure. La solution se réchauffe, du gaz HCL se dégage. Au bout d'une heure, évaporer jusqu'à siccité complète à l'évaporateur rotatif. Ajouter 100 ml de chloroforme frais et sec au résidu jaune-orange et évaporer à nouveau. 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-benzo-1,4-diazépine-2-one (Nordiazépam) Faire goutter 400 ml de solution d'ammoniaque aqueuse à 25 % sur 250 g d'hydroxyde de sodium pendant 2 heures, le gaz ammoniacal dégagé est introduit par barbotage dans 1 000 ml d'éthanol à 95 % refroidi par de la glace. (Utiliser une bouteille de lavage de gaz de sécurité entre l'unité de barbotage et l'unité de production !) Gratter toute la 2-(chloroacetamido)-5-chlorobenzophénone du ballon de 500 ml, ajouter celle-ci, l'éthanol saturé d'ammoniaque, 58 g d'hexaméthylènetétramine (hexamine) et 150 ml de THF dans un ballon à fond rond de 2 l avec un condenseur à reflux (double surface). Agiter la suspension et chauffer à reflux sur un bain d'huile. Après 6 heures de reflux (tout devrait être dissous maintenant), distiller les volatiles sous vide. Ajouter quelques cristaux (200 mg) d'acide para-toluènesulfonique et 250 ml de toluène, et chauffer à reflux sous agitation (adaptateur Dean-Stark, condenseur à double surface) avec élimination azéotropique de l'eau pendant 2 heures. Après refroidissement du mélange à 70°C, ajouter 150 mL d'eau chaude (75°C) sous agitation. Laisser refroidir, le lendemain matin, le ballon est agité vigoureusement pour briser les grumeaux. Filtrer sous vide le produit brut, laver deux fois avec 100 mL d'eau (20°C) et avec 25 mL de toluène glacé (0°C, important). Le produit est ensuite séché sur un plat en verre pendant 1 jour et mis en bouteille. Rendement 50 gr. Un spectre IR du produit décrit nordiazepam est équivalent à celui de la littérature. La RMN-1H montre a) l'identité du produit, et b) qu'il contient 90% de nordiazépam, et 10% d'urotropine (hexaméthylènetétramine) non éliminée et des traces d'eau. Aucune autre impureté n'a pu être détectée. Description pharmaceutique Activité similaire à celle du diazépam, demi-vie dans l'organisme de 30 à 90 heures, danger de cumul ! Dose : 5 mg de nordiazépam = 5 mg de diazépam, métabolite : oxazépam. Tranquillisant puissant, des doses plus élevées induisent le sommeil. Attention ! L'abus conduit à l'accoutumance ! |
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