1. lépés: 1 -> 2
A 2 szintézise: A raktárból szerezzen be egy 14/20 50 ml-es kerekfenekű (RB) lombikot és egy 14/20-as oldalkarú, hozzáillő adaléktölcsért. Jó leheleten tegyünk 1,0 g (5,9 mmol) m-klórpropiofenont, 1, a mágneses keverő fölé szorított 50 ml-es kerekfenekű (RB) lombikba (a raktárból szerezzük be), adjunk hozzá 5 ml diklórmetánt, CH2Cl2-t és egy mágneses keverőrudat, és keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Helyezze az adaléktölcsért a lombikra. Tegyünk a tölcsérbe 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Br2 CH2Cl2-ben oldott 1,0 M-os Br2-oldatot, és adjunk néhány cseppet a lombikba. Ha a reakció nem indul meg azonnal (a bróm színének eltűnése alapján ítélve), melegítsük fel a lombikot rövid időre kézzel vagy melegvizes fürdővel. Ha a reakció megkezdődik, a bróm színe gyorsan eltűnik, és a lombikot jégfürdőbe kell helyezni. A brómoldatot most már cseppenként, keverés mellett adhatjuk a lombikba; a brómoldatot csak olyan gyorsan adjuk hozzá, hogy a bróm színe eltűnjön, mielőtt a következő cseppet hozzáadnánk (1. megjegyzés).
A 2 izolálása: Miután az összes brómot hozzáadtuk, távolítsuk el a cseppentőtölcsért, adjunk hozzá két forró forgácsot, és állítsunk fel egy egyszerű desztillációs készüléket úgy, hogy az adagolótölcsért egy, a raktárból kapott mikrodesztillációs fejjel helyettesítjük. Helyezze be a speciális földhőmérőt, és csatlakoztassa a kondenzátort a vízhez. Desztilláljuk ki az oldószert a reakcióelegyből úgy, hogy a kevert lombikot egy meleg vízzel teli főzőpohárba helyezzük, amelyet egy főzőlapon kb. 55-70 °C-on tartunk. Amikor az összes CH2Cl2 átdesztillálódott (a párolgási veszteségek miatt valamivel kevesebb, mint 10 ml fog összegyűlni; a desztillátum hőmérsékletének a CH2Cl2 bp-jének 40 °C-ra kell emelkednie, majd csökkennie, amikor a CH2Cl2 abbahagyja a desztillációt Ne melegítsen tovább, miután ez megtörtént), távolítsa el a desztilláló készüléket.
lépés: 2 -> 3a.
3a szintézise: A lombikban ebben a szakaszban visszamaradó kis mennyiségű sűrű folyadék a 2 (2-brom-3'-klorpropiofenon), amely enyhe lachriomer (lásd a fenti Óvintézkedéseket). Egy tölcsér segítségével adjunk a lombikba 10 ml-t 5 ml t-butil-amin és 5 ml N-metil-pirrolidinon (NMP) 50:50 arányú keverékéből, és melegítsük a (dugasz nélküli) lombikot 55-60 °C-os vízfürdőben, keverés mellett 10 percig (2. megjegyzés).
A 3a éteres oldatának izolálása: A lombik most már a 3a-t, a bupropion szabad bázisformáját tartalmazza. (Bár a 3a képzése során a lakk 2-nek a nagy része már elfogyott, a munkát a motorháztetőben kell folytatni). A lombikban a 3a-n kívül még két másik anyag van: a felesleges t-butil-amin és az NMP oldószer. Mindhárom anyag oldódik éterben, de az utóbbi kettő vízben is oldódik, míg a 3a mint szabad bázis nem. Ezeket az oldhatósági különbségeket fogjuk kihasználni, hogy termékünket tiszta formában izoláljuk. A lombik tartalmát tegyük át egy elválasztó tölcsérbe, adjunk hozzá 25 ml vizet, és extraháljuk az elegyet háromszor 25 ml éterrel, az éteres kivonatokat pedig gyűjtsük össze és egyesítsük egy főzőpohárban. Ne feledje, hogy minden egyes extrakció során jól rázza az elválasztótölcsért, és várjon, amíg a rétegek teljesen elválnak egymástól. (Vigyázat! Az éter nagyon illékony, és nyomás fog kialakulni!) Az éterréteg(ek) lesz(nek) felül, és tartalmazni fogja(nak) a 3a terméket, míg a vizes réteg alul lesz. A vizes réteg tartalmazza az NMP oldószert és a felesleges t-butil-amint; dobja el ezt a réteget, öblítse ki a tölcsért vízzel, és az egyesített éteres kivonatokat tegye vissza az elválasztótölcsérbe. Ötször rázzuk fel az éteroldatot új 25 ml vízzel, minden alkalommal hagyjuk, hogy a rétegek elváljanak egymástól, majd dobjuk el a vízréteget. Az éteres oldatot tegyük át egy tiszta, száraz Erlenmeyer-lombikba, és a maradék vizet vízmentes Na2SO4 -ot tartalmazó főzőpohárban történő keveréssel távolítsuk el. Addig adagoljon Na2SO4-ot, amíg az új anyag szabadon kavarog az oldószerben anélkül, hogy csomósodna. Vegyen ki 2-3 ml-t (egy Pasteur-pipettát) ebből az éteres oldatból egy üvegcsébe, és hagyja az étert elpárologni a szekrényében a következő alkalomig, hogy a 3a szabad aminon CDCl3-ban NMR-t végezzen. Futtassa le a C-13 NMR-t, ha erre utasítást kap.
lépés: 3a -> 3b.
Ekkor a főzőpohárban a bupropion 3a szabad bázisának éterben oldott oldata van. Mint a legtöbb amin, ennek a vegyületnek a szabad bázisa is oldódik éterben és nem oldódik vízben. Ha azonban a 3a-t savval reagáltatjuk, só képződik belőle, amelynek oldhatósági tulajdonságai ellentétesek: éterben nem oldódik, de vízben oldódik. A legtöbb gyógyszer olyan amin, mint a bupropion, és ezeket szinte mindig só formájában, általában a klorid formájában hozzák forgalomba és adják be. Egy ősi konvenciót követve az aminkloridokat a gyógyszerészetben és a gyógyászatban "hidroklorid"-nak nevezik: pl. morfium-hidroklorid, fluoxetin (Prozac) hidroklorid. A hidroklorid sót főleg éterből álló oldószerkeverékben fogjuk képezni, így kristályos formában fog kicsapódni.
A 3b szintézise: Az éteres oldatot egy vattával lazán lezárt tölcséren keresztül dekantáljuk egy jégfürdőben hűtött száraz főzőpohárba. A visszamaradó fehér por a szárítószer, Na2SO4. Mossuk ki a maradék 3a-t ebből a porból úgy, hogy annyi friss éterrel keverjük, hogy ellepje, hagyjuk leülepedni, és dekantáljuk az étert ugyanezen a vattával tömött tölcséren keresztül a jégfürdőben lévő főzőpohárba. Ezután eldobhatja a vattadugót és a Na2SO4 szárítószert. Egy Pasteur-pipetta segítségével cseppenként, kézi keverés mellett adjon a lehűtött éteroldathoz 2:10 v:v arányú conc. HCl:izopropil-alkohol oldatot, amíg a főzőpohár tartalma pH-papírra savas nem lesz. Néhány pipettatöltetre lesz szükség (3. megjegyzés); teszteljük a pH-t úgy, hogy az oldattal megnedvesített keverőpálcát egy kis darab vízzel megnedvesített pH-papírhoz érintjük. Az ekvivalenciapont felénél a főzőpohárban a bupropion-hidroklorid 3b csillogó fehér kristályai kezdenek képződni. Amikor a főzőpohár pH-ja < 3, elegendő sav került hozzáadásra.
A 3b izolálása: Fedjük le a főzőpoharat lazán egy óraüveggel, és hagyjuk 5-10 percig alaposan lehűlni a jégfürdőben. Gyengéd vákuumszűréssel gyűjtsük össze a kristályokat, mossuk ki őket kétszer kis adag éterrel, és hagyjuk őket levegőn megszáradni. (A vákuumszűrés során ne erőltessünk gyors légáramot a kristályokon; ha így teszünk, azok statikus elektromos töltést fejleszthetnek ki, és ha spatulával közelítjük meg őket, úgy ugrálnak a padon, mint a mexikói ugróbab.) Amikor a kristályok megszáradtak, határozza meg a tömeget, számítsa ki a százalékos hozamot, és határozza meg az mp-t.
Kísérleti megjegyzések:
Megjegyzés 1. Látnia kell, hogy kis buborékok képződnek ott, ahol a brómoldat a lombikba esik. Mit gondolsz, miből állnak ezek a buborékok? 2. Ha a páratartalom elég magas, a reakció során ködöt vagy gőzt vehetsz észre a lombik szájából: mi ez? Az alfa-halogénezések savkatalizáltak; ez megmagyarázza, hogy ez a reakció eleinte gyakran lassan, majd gyorsan megy végbe?
2. megjegyzés. A brómatomnak egy amin által történő kiszorítása általában SN2 folyamat. Miért várhatod, hogy az általad végzett reakció t-BuNH2 felhasználásával sokkal lassabb lehet, mint ugyanez a reakció metil-amin felhasználásával? Milyen más reakciók várhatóan versenyeznének a bupropiont képző SN2-reakcióval? Az oldószer megválasztása ezekben a reakciókban nagyon fontos lehet. Próbáljon meg a tankönyvben, a könyvtárban vagy a világhálón találni az SN2-reakciókban az oldószer hatásairól szóló tárgyalást.
Megjegyzés 3. A HCl-oldatot 2 mL tömény HCl (12,0 M) és 10 mL izopropil-alkohol keverésével készítettük. Feltételezve, hogy a keverés során nem történik térfogatösszehúzódás vagy -tágulás, mekkora az így kapott oldat molaritása? Hány mL-re van szükség, ha a kiindulási anyag (5,9 mmol 1) teljes egészében 3a-vá alakult?
Tisztítás:
A vizes kivonatok sok HIDEG vízzel leöblíthetők a lefolyón. Az éteres szűrletet dobja ki a megfelelő hulladékgyűjtő edénybe a motorháztetőben.
Last edited by a moderator: