A Cannabis sativa a kannabinoidok természetes forrása. Kétlaki növény, amelynek különálló példányai hím- és nőivarú virágokkal rendelkeznek. A Cannabis elég igénytelen ahhoz, hogy ipari méretekben termesszék. Régóta szövetek és kötelek alapanyagául szolgál: a híres kenderkötelek kenderrostokból készültek. Emellett a kannabisz különböző részeit kozmetikai termékekként és takarmányként is használták. A kannabisz pszichoaktív tulajdonságait is ismerték az emberek, de ritkán használták így. A kannabisz ipari hasznosítását 1961-ben komolyan korlátozták az "Egységes Kábítószerügyi Egyezmény" hatályba lépése miatt. Annak ellenére, hogy számos ország törvénybe foglalta a kannabisz származékok használatát tiltó törvényeket, napjainkban 130-230 millió ember használja kábítószerként.
A kannabisz pszichoaktív hatása a kannabinoidoknak - a növényi eredetű terfenolos vegyületek egy csoportjának - köszönhető. Több tucat kannabinoid ismert, de a Δ9-tetrahidrokannabiol a legerősebb a pszichoaktív hatások szempontjából. A kannabinoid család többi tagja kisebb mértékben rendelkezik velük. A kannabinoidok kétféleképpen képződnek a növényekben. A poliketid út során olivetolsavból szintetizálódnak. A második útvonal összetettebb: a geranil-difoszfát előállításán alapul, amelyet a monoterpének szintézise követ. Vajon miért van egyáltalán szüksége a kannabisznak erre az anyagcsoportra? Valószínűleg, akárcsak a nikotin esetében, a kannabinoidok a rovarok elleni védőfaktorok. Nem egészen világos, hogy közvetlenül hatnak-e a rovarok központi idegrendszerére, vagy más módon befolyásolják őket, de hatékonyságuk ebben a szerepükben nem vitatható.
A lisszaboni Molekuláris Orvostudományi Intézet a brit Lancaster Egyetem kutatóival közösen végzett nemrégiben készült tanulmányában megállapította, hogy a kannabisz hosszú távú használata rontja a memóriát. Azt állították, hogy ez a következtetés igaz mind a szabadidős céllal használókra, mind pedig azokra, akik az epilepszia, a krónikus fájdalom és a szklerózis multiplex egyes formáinak kezelésére kannabisztartalmú gyógyszert szednek. A Lancaster Egyetem a WIN-55,212 nevű speciális gyógyszer hatását vizsgálta, és súlyos memóriazavarokat állapított meg az említett kísérleti állatoknál. A hosszú távú használat eredményeként az etológiai kísérlet során az egerek nem tudtak különbséget tenni egy ismerős és egy új tárgy között. Az állatok agyának funkcionális vizsgálatai során többek között bizonyos rendellenességek váltak láthatóvá néhány, a memóriában és a tanulásban részt vevő területen. Mindez valójában a kannabisz emlékezeti folyamatra gyakorolt negatív hatásait támasztja alá.
Még 2012-ben az Abush által vezetett kutatók bebizonyították, hogy a hosszú távú kannabiszhasználat statisztikailag szignifikáns összefüggést mutat a kognitív diszfunkcióval és a mentális zavarok tüneteinek - köztük a skizofréniás zavarok egy spektrumának - kialakulásának fokozott kockázatával. Állatmodelleken kimutatták, hogy a kannabinoidok tanulásra és memóriára gyakorolt negatív hatásai a szinaptikus átvitel hosszú távú potenciálásának diszfunkciójával hozhatók összefüggésbe. Továbbá a gabaerg interneuronok által modellezett neurális oszcillációk csökkent módosításával, valamint a hippokampusz szeptumának monoaminerg és kolinerg pályáinak aktivitásában bekövetkező változással, amely fontos szerepet játszik a plaszticitásban és más fontos folyamatokban.
A tudósok már régóta próbálták megtalálni a kannabinoidok hatásának célpontját. Erre 1988-ban került sor, amikor leírták a kannabinoid receptorok első típusát(CB1-receptorok). 1993-ban a receptorok második típusát is feltárták (CB2-receptorok). A CB1 receptorok a központi idegrendszerben találhatók. A CB1 aktiválása és blokkolása befolyásolja a memóriafolyamatokat, a neuroprotekciót, a nocicepciót. Az agyon kívül megtalálhatók a májban, a szívizomban, a vesében, a gyomor-bélrendszerben, a tüdőben, valamint az erek endothelialis bélésében és izmos falában. A CB2 széles körben képviselteti magát az immun- és endotélsejtekben. A szintetikus kannabinoidok, amelyek a dohányzókeverékek részét képezik, elsősorban a CB1-receptorokat stimulálják, ezért ezek az anyagok megváltoztatják az ember mentális állapotát.
A CB1 és CB2 receptorok aminosav szekvenciája 44%-ban megegyezik. Mindkét receptortípus a G-fehérje-kapcsolt receptorok osztályába tartozik. A tudósok most ismerik a kannabinoid receptor rendkívül pontos kristályszerkezetét. Sőt, az elmúlt években lehetővé vált annak megértése, hogy a receptorok hogyan változnak a THC-vel és egy másik kannabinoiddal - hexahidrokannabiollal - való kölcsönhatás során. Érdekes módon farmakológiai módszerekkel külön-külön blokkolni lehet a CB1 és CB2 receptorokat, ugyanakkor külön-külön stimulálni nem lehet őket. Felmerül a kérdés: miért vannak egyáltalán receptoraink a kannabiszra a szervezetünkben? Egy évvel a második típusú receptorok leírása előtt a Science című folyóiratban megjelent egy cikk, amelyben az endokannabinoid rendszer egy másik része, az anandamid volt a téma. Más szóval, ez egy olyan molekula, amely az emberi szervezetben termelődik, és ugyanolyan receptorokra hat, mint a kannabinoidok. Az anandamid mellett az endogén kannabinoidok közé tartozik a 2-arachidonoilglicerin. A CB1-receptorok az agykéreg, a bazális ganglionok, a kisagy és a hippokampusz neuronjaiban találhatók. Ezeknek a receptoroknak a funkciója a neurotranszmitterek - GABA vagy glutamát - felszabadulásának csökkentése.
Az alkalmazási korlátozás ellenére a marihuána és a kannabisz izolált anyagai felhasználásra találtak a gyógyászatban. A kannabisz orvosi célú termesztését és a kannabiszból történő gyógyszergyártást a kormány szigorúan szabályozza. Nem valószínű, hogy jelenleg bármilyen tudományos kutatás érvként szolgálhatna a marihuána legalizálása és biztonságossága mellett. Ha a kannabiszról és annak orvosi alkalmazásáról van szó, egy másik példa jut eszünkbe a "természetes" gyógyszerekről - a penicillin. A penicillin feltalálása annak köszönhető, hogy egy bizonyos típusú penészgomba elnyomta a baktériumok növekedését a laboratóriumban. A Nobel-díjas Alexander Fleming, aki ezt a felfedezést tette, később azt tervezte, hogy izolálja a hatóanyagot, ipari méretekben szintetizálja és gyógyszerként használja. Hasonló a helyzet a kannabisz és a kannabinoidok esetében is: miért kell az embereket marihuána szívására kényszeríteni, amikor meg lehet határozni a hatóanyagot, szintetizálni vagy izolálni a növényekből, és felhasználni a betegségek kezelésére? A kannabinoidok orvosi alkalmazása hasonlít ahhoz, ahogyan az egyéves ürömből izolált artemizinint kezdték használni a malária kezelésére. Yu Tu kínai kutató 2015-ben élettani vagy orvosi Nobel-díjat kapott ezért a felfedezésért.
A 2013-as metaanalízisben megállapították, hogy a THC és maga a marihuána használata növelte a betegek étvágyát ebben a csoportban, és hozzájárult a súlygyarapodáshoz. Korábbi munkákban a dronabinol (a THC szintetikus analógja) hatékonyságát a megestrol-acetáttal hasonlították össze a súlygyarapodás szempontjából a rákos kachexiában szenvedő betegeknél. Kiderült, hogy a megestrol felülmúlja versenytársát ebben a feladatban. A kannabinoidok alkalmazásának másik iránya az onkológiai betegségek miatt kemoterápiában részesülő betegek hányingerének és hányásának kezelése. A hányási reakcióért felelős agyi terület (area postrema) CB1-receptorokban gazdag. Ugyanezek a receptorok nagy számban vannak jelen a magányos traktus magjában és a nervus vagus magjaiban, amelyek szintén részt vesznek a hányinger és hányás folyamataiban. A kannabinoid receptorok stimulálása ezekben az idegstruktúrákban az émelygés érzésének csökkenéséhez és a hányás megszűnéséhez vezet. Tanulmányok kimutatták, hogy a kannabinoidok jobban megbirkóznak a kemoterápia okozta hányingerrel és hányással, mint a neuroleptikumok, de még mindig rosszabb lehetőség, mint az ondansetron. Általában a kannabinoidok nem első vonalbeli gyógyszerek, és akkor alkalmazzák őket, amikor más kezelési módszerek hatástalanok.
Érdekes módon a kannabinoidok potenciálisan rákellenes gyógyszerek lehetnek. Számos laboratóriumi adat gyűlt össze a kannabinoid receptorok stimulációjáról, amely a rákos sejtek pusztulásához vezet. Hasonló vizsgálatokat végeztek mell-, prosztata-, tüdő- és hasnyálmirigyrák esetében. Ezek a daganattípusok széles körben elterjedtek a lakosság körében, és magas halálozási arányt adnak, és a meglévő kezelési módszerek gyakran nem adnak kielégítő eredményt. Ha megtaláljuk a módját annak, hogy a rákos sejtek kannabinoid receptorait a központi idegrendszer receptorainak bevonása nélkül stimuláljuk, akkor egy jó gyógyszer lesz a kezünkben a rák kezelésére. A kannabinoidok alkalmazása mellett a rák és az AIDS kezelésében, a szklerózis multiplex terápiájában is felhasználhatók. A spaszticitással jobban megbirkóznak, mint a placebóval (de a különbség nem túl nagy). Ezen kívül igen hasznosak a különböző eredetű neuropátiás fájdalom ellen, ami szintén az előnyeik közé tartozik.
Néhány kannabinoidokon alapuló gyógyszer .
A kannabisz pszichoaktív hatása a kannabinoidoknak - a növényi eredetű terfenolos vegyületek egy csoportjának - köszönhető. Több tucat kannabinoid ismert, de a Δ9-tetrahidrokannabiol a legerősebb a pszichoaktív hatások szempontjából. A kannabinoid család többi tagja kisebb mértékben rendelkezik velük. A kannabinoidok kétféleképpen képződnek a növényekben. A poliketid út során olivetolsavból szintetizálódnak. A második útvonal összetettebb: a geranil-difoszfát előállításán alapul, amelyet a monoterpének szintézise követ. Vajon miért van egyáltalán szüksége a kannabisznak erre az anyagcsoportra? Valószínűleg, akárcsak a nikotin esetében, a kannabinoidok a rovarok elleni védőfaktorok. Nem egészen világos, hogy közvetlenül hatnak-e a rovarok központi idegrendszerére, vagy más módon befolyásolják őket, de hatékonyságuk ebben a szerepükben nem vitatható.
A lisszaboni Molekuláris Orvostudományi Intézet a brit Lancaster Egyetem kutatóival közösen végzett nemrégiben készült tanulmányában megállapította, hogy a kannabisz hosszú távú használata rontja a memóriát. Azt állították, hogy ez a következtetés igaz mind a szabadidős céllal használókra, mind pedig azokra, akik az epilepszia, a krónikus fájdalom és a szklerózis multiplex egyes formáinak kezelésére kannabisztartalmú gyógyszert szednek. A Lancaster Egyetem a WIN-55,212 nevű speciális gyógyszer hatását vizsgálta, és súlyos memóriazavarokat állapított meg az említett kísérleti állatoknál. A hosszú távú használat eredményeként az etológiai kísérlet során az egerek nem tudtak különbséget tenni egy ismerős és egy új tárgy között. Az állatok agyának funkcionális vizsgálatai során többek között bizonyos rendellenességek váltak láthatóvá néhány, a memóriában és a tanulásban részt vevő területen. Mindez valójában a kannabisz emlékezeti folyamatra gyakorolt negatív hatásait támasztja alá.
Még 2012-ben az Abush által vezetett kutatók bebizonyították, hogy a hosszú távú kannabiszhasználat statisztikailag szignifikáns összefüggést mutat a kognitív diszfunkcióval és a mentális zavarok tüneteinek - köztük a skizofréniás zavarok egy spektrumának - kialakulásának fokozott kockázatával. Állatmodelleken kimutatták, hogy a kannabinoidok tanulásra és memóriára gyakorolt negatív hatásai a szinaptikus átvitel hosszú távú potenciálásának diszfunkciójával hozhatók összefüggésbe. Továbbá a gabaerg interneuronok által modellezett neurális oszcillációk csökkent módosításával, valamint a hippokampusz szeptumának monoaminerg és kolinerg pályáinak aktivitásában bekövetkező változással, amely fontos szerepet játszik a plaszticitásban és más fontos folyamatokban.
A tudósok már régóta próbálták megtalálni a kannabinoidok hatásának célpontját. Erre 1988-ban került sor, amikor leírták a kannabinoid receptorok első típusát(CB1-receptorok). 1993-ban a receptorok második típusát is feltárták (CB2-receptorok). A CB1 receptorok a központi idegrendszerben találhatók. A CB1 aktiválása és blokkolása befolyásolja a memóriafolyamatokat, a neuroprotekciót, a nocicepciót. Az agyon kívül megtalálhatók a májban, a szívizomban, a vesében, a gyomor-bélrendszerben, a tüdőben, valamint az erek endothelialis bélésében és izmos falában. A CB2 széles körben képviselteti magát az immun- és endotélsejtekben. A szintetikus kannabinoidok, amelyek a dohányzókeverékek részét képezik, elsősorban a CB1-receptorokat stimulálják, ezért ezek az anyagok megváltoztatják az ember mentális állapotát.
A CB1 és CB2 receptorok aminosav szekvenciája 44%-ban megegyezik. Mindkét receptortípus a G-fehérje-kapcsolt receptorok osztályába tartozik. A tudósok most ismerik a kannabinoid receptor rendkívül pontos kristályszerkezetét. Sőt, az elmúlt években lehetővé vált annak megértése, hogy a receptorok hogyan változnak a THC-vel és egy másik kannabinoiddal - hexahidrokannabiollal - való kölcsönhatás során. Érdekes módon farmakológiai módszerekkel külön-külön blokkolni lehet a CB1 és CB2 receptorokat, ugyanakkor külön-külön stimulálni nem lehet őket. Felmerül a kérdés: miért vannak egyáltalán receptoraink a kannabiszra a szervezetünkben? Egy évvel a második típusú receptorok leírása előtt a Science című folyóiratban megjelent egy cikk, amelyben az endokannabinoid rendszer egy másik része, az anandamid volt a téma. Más szóval, ez egy olyan molekula, amely az emberi szervezetben termelődik, és ugyanolyan receptorokra hat, mint a kannabinoidok. Az anandamid mellett az endogén kannabinoidok közé tartozik a 2-arachidonoilglicerin. A CB1-receptorok az agykéreg, a bazális ganglionok, a kisagy és a hippokampusz neuronjaiban találhatók. Ezeknek a receptoroknak a funkciója a neurotranszmitterek - GABA vagy glutamát - felszabadulásának csökkentése.
Az alkalmazási korlátozás ellenére a marihuána és a kannabisz izolált anyagai felhasználásra találtak a gyógyászatban. A kannabisz orvosi célú termesztését és a kannabiszból történő gyógyszergyártást a kormány szigorúan szabályozza. Nem valószínű, hogy jelenleg bármilyen tudományos kutatás érvként szolgálhatna a marihuána legalizálása és biztonságossága mellett. Ha a kannabiszról és annak orvosi alkalmazásáról van szó, egy másik példa jut eszünkbe a "természetes" gyógyszerekről - a penicillin. A penicillin feltalálása annak köszönhető, hogy egy bizonyos típusú penészgomba elnyomta a baktériumok növekedését a laboratóriumban. A Nobel-díjas Alexander Fleming, aki ezt a felfedezést tette, később azt tervezte, hogy izolálja a hatóanyagot, ipari méretekben szintetizálja és gyógyszerként használja. Hasonló a helyzet a kannabisz és a kannabinoidok esetében is: miért kell az embereket marihuána szívására kényszeríteni, amikor meg lehet határozni a hatóanyagot, szintetizálni vagy izolálni a növényekből, és felhasználni a betegségek kezelésére? A kannabinoidok orvosi alkalmazása hasonlít ahhoz, ahogyan az egyéves ürömből izolált artemizinint kezdték használni a malária kezelésére. Yu Tu kínai kutató 2015-ben élettani vagy orvosi Nobel-díjat kapott ezért a felfedezésért.
A 2013-as metaanalízisben megállapították, hogy a THC és maga a marihuána használata növelte a betegek étvágyát ebben a csoportban, és hozzájárult a súlygyarapodáshoz. Korábbi munkákban a dronabinol (a THC szintetikus analógja) hatékonyságát a megestrol-acetáttal hasonlították össze a súlygyarapodás szempontjából a rákos kachexiában szenvedő betegeknél. Kiderült, hogy a megestrol felülmúlja versenytársát ebben a feladatban. A kannabinoidok alkalmazásának másik iránya az onkológiai betegségek miatt kemoterápiában részesülő betegek hányingerének és hányásának kezelése. A hányási reakcióért felelős agyi terület (area postrema) CB1-receptorokban gazdag. Ugyanezek a receptorok nagy számban vannak jelen a magányos traktus magjában és a nervus vagus magjaiban, amelyek szintén részt vesznek a hányinger és hányás folyamataiban. A kannabinoid receptorok stimulálása ezekben az idegstruktúrákban az émelygés érzésének csökkenéséhez és a hányás megszűnéséhez vezet. Tanulmányok kimutatták, hogy a kannabinoidok jobban megbirkóznak a kemoterápia okozta hányingerrel és hányással, mint a neuroleptikumok, de még mindig rosszabb lehetőség, mint az ondansetron. Általában a kannabinoidok nem első vonalbeli gyógyszerek, és akkor alkalmazzák őket, amikor más kezelési módszerek hatástalanok.
Érdekes módon a kannabinoidok potenciálisan rákellenes gyógyszerek lehetnek. Számos laboratóriumi adat gyűlt össze a kannabinoid receptorok stimulációjáról, amely a rákos sejtek pusztulásához vezet. Hasonló vizsgálatokat végeztek mell-, prosztata-, tüdő- és hasnyálmirigyrák esetében. Ezek a daganattípusok széles körben elterjedtek a lakosság körében, és magas halálozási arányt adnak, és a meglévő kezelési módszerek gyakran nem adnak kielégítő eredményt. Ha megtaláljuk a módját annak, hogy a rákos sejtek kannabinoid receptorait a központi idegrendszer receptorainak bevonása nélkül stimuláljuk, akkor egy jó gyógyszer lesz a kezünkben a rák kezelésére. A kannabinoidok alkalmazása mellett a rák és az AIDS kezelésében, a szklerózis multiplex terápiájában is felhasználhatók. A spaszticitással jobban megbirkóznak, mint a placebóval (de a különbség nem túl nagy). Ezen kívül igen hasznosak a különböző eredetű neuropátiás fájdalom ellen, ami szintén az előnyeik közé tartozik.
Néhány kannabinoidokon alapuló gyógyszer .
- Nabiximol - spray, amely 2 kannabinoid keverékét tartalmazza: THC és kannabidiol. A szklerózis multiplex tünetének számító görcsösség és fájdalom kezelésére használják. Onkológiai betegségek fájdalomszindrómájának kezelésére is alkalmazzák.
- Dronabinol - szintetikus THC, amely hányáscsillapító hatású és növeli az étvágyat. Az AIDS-betegek és a kemoterápia során hányingerrel és hányással küzdő betegek kezelésére használják.
- Nabilon - gyógyszer, amely a THC-hez szerkezetileg hasonló kannabinoidon alapult. A kemoterápia okozta hányás és hányinger kezelésére használják.
A hosszú ideig (több mint egy évig naponta vagy hetente legalább háromszor) kannabiszt használó emberek agyának funkcionális mágneses rezonanciás képalkotó eljárással történő vizsgálatakor jelentős változásokat mutattak ki az "öntudattal" és az emlékezet bizonyos típusaival kapcsolatos agyi struktúrák funkcionális kapcsolataiban, valamint funkcionális változásokat a mediális temporális lebeny és a prefrontális kéreg struktúráiban. A Lancaster Egyetem Biomedikai és Biológiai Tudományok Tanszéke sok munkát végzett a krónikus kannabiszhasználat hatásának tanulmányozására az agy egyes anyagcsere-folyamataira, funkcionális kapcsolataira és a felismerési memóriára gyakorolt hatásával kapcsolatban. A kísérlet eredményei károsodott agyi anyagcserét és rendellenes funkcionális kapcsolatokat mutattak ki a memorizálási folyamatok alapjául szolgáló kortiko-thalamo-hippokampális áramkörökkel.
Ugyanakkor a felismerési memória hiányosságát mutatták ki a megváltozott motoros képességek és a szorongó viselkedés jelei nélkül. A CB1-r a szinapszisokban gátolja a glutamatergikus és GABAergikus átvitelt a szinaptikus plaszticitás különböző formáinak és a különböző kognitív funkciókat, köztük a viselkedést és a memóriát támogató neurális oszcillációk modellezésével. Emellett a subiculum (a hippokampusz alapja) funkcionális kapcsolatainak zavara is fennállt. Ez a felismerési memória része, és közvetlen axonkapcsolatokat kap az agy más, a hosszú távú memóriáért felelős részeiből. A szerotoninrendszer működésében bekövetkezett változásokat az agy habenulának nevezett részének megváltozott funkcionális kapcsolatai, a nuclei raphes megváltozott funkcionális kapcsolatai igazolják, a szinapszisok szerotoninszintjének indukciójában és a szerotoninreceptorok sűrűségében bekövetkezett változással. Mindez a memóriafunkció-hiány kialakulásához vezet. Érdekes tény, hogy a CB1r antagonista (AM-251) alkalmazásakor a kannabinoidok memóriára gyakorolt negatív hatása kiegyenlítődik, és a kannabisz és az AM-251 nagy dózisainál nincs kifejezett csökkenés a glükózfelvételben és a mitokondriális légzésben.
Ugyanakkor a felismerési memória hiányosságát mutatták ki a megváltozott motoros képességek és a szorongó viselkedés jelei nélkül. A CB1-r a szinapszisokban gátolja a glutamatergikus és GABAergikus átvitelt a szinaptikus plaszticitás különböző formáinak és a különböző kognitív funkciókat, köztük a viselkedést és a memóriát támogató neurális oszcillációk modellezésével. Emellett a subiculum (a hippokampusz alapja) funkcionális kapcsolatainak zavara is fennállt. Ez a felismerési memória része, és közvetlen axonkapcsolatokat kap az agy más, a hosszú távú memóriáért felelős részeiből. A szerotoninrendszer működésében bekövetkezett változásokat az agy habenulának nevezett részének megváltozott funkcionális kapcsolatai, a nuclei raphes megváltozott funkcionális kapcsolatai igazolják, a szinapszisok szerotoninszintjének indukciójában és a szerotoninreceptorok sűrűségében bekövetkezett változással. Mindez a memóriafunkció-hiány kialakulásához vezet. Érdekes tény, hogy a CB1r antagonista (AM-251) alkalmazásakor a kannabinoidok memóriára gyakorolt negatív hatása kiegyenlítődik, és a kannabisz és az AM-251 nagy dózisainál nincs kifejezett csökkenés a glükózfelvételben és a mitokondriális légzésben.
Így javasolták a nyilvánvaló memóriahiányok helyreállítására, a kognitív károsodás korrekciójára irányuló kezelési stratégia meghatározását a kannabiszt hosszú ideig használó személyeknél. A kognitív zavarok terápiás korrekciójának következő algoritmusa ajánlott:
- Mérsékelt intenzitású fizikai aktivitás, szellemi testmozgás és a "megszokott környezet" megváltoztatása: napi úszás, fizikoterápia, társasjátékok (sakk stb.), kézváltás fogmosáskor, hangos olvasás, idegen nyelvek tanulása, az alvás-ébrenlét ciklus betartása.
- "Namenda" - napi 5 mg étkezés közben két hétig, majd háromnaponta egyszer 5 mg másfél hónapig.
- "Tebokan" (EGb 761) - egy hónapig naponta egyszer egy tabletta (NB! Nincs bizonyított hatékonysága).
- "Meldonium Olainfarm" - egy tabletta (250 mg) reggel, étkezés közben, 1,5 hónapig.
- Multivitaminok - természetesen.
- "Acetil-L-karnitin" - 500 mg naponta kétszer 1,5 hónapon keresztül.
- "Nicerbium" vagy "Sermion" - kúra 14 napig.
Last edited by a moderator:
