Szükségünk van a következő generációs pszichedelikus szerekre?

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
282
Points
63
2STK6o8qiH


Áprilisban a bostoni székhelyű
Seaport Therapeuticsbiotechnológiai vállalat 100 millió dolláros kockázati finanszírozású projektet indított. Az esemény a különböző mentális betegségek kezelésére szolgáló pszichedelikus gyógyszerek optimalizálásán dolgozó egyre növekvő számú vállalathoz való csatlakozást jelentette.
.

A kifejlesztett "új generációs pszichedelikus szerek " célja, hogy leküzdjenek néhány korlátot, amelyek a klasszikus pszichedelikus szerek terápiás alkalmazásával kapcsolatosak, például a depresszió vagy a kábítószer-használati zavarok kezelésében.

Májusban
a Gilgamesh Pharmaceuticals, egy másik ilyen pszichedelikus szereken dolgozó cég, bejelentette, hogy együttműködik az AbbVie gyógyszeripari óriáscéggel a mentális betegségek új terápiás szereinek kifejlesztésére.

A Gilgamesh 65 millió dolláros kezdeti kifizetést kap az AbbVie-től, és az üzlet teljes potenciálja elérheti az 1,95 milliárd dollárt jogdíjak és mérföldkőfizetések formájában, jelezve az e terület iránti növekvő érdeklődést.

CHJ8qbDSa2

Az olyan klasszikus pszichedelikus szereket, mint a "varázsgombában" található pszilocibin , a dél-amerikai pszichoaktív ital, az ayahuasca hatóanyaga, a dimetiltriptamin (DMT), és az 1960-as évek óta ismert lizergsav-dietilamid (LSD) már tesztelik mentális zavarok kezelésére.

"Öt évvel ezelőtt ez egy meglehetősen szokatlan tudományterület volt. Ma már milliárdokat fektetnek be ezekbe a kezdeményezésekbe, és cégek százai fejlesztenek új pszichedelikus szereket
" -
jegyzi meg Sam Banister, a pszichedelikus szerek következő generációján dolgozó Psylo társalapítója és tudományos vezetője.

A pszichedelikus szerek iránti növekvő érdeklődés nagyrészt a hatékony megoldások iránti jelentős keresletnek köszönhető. Az Egészségügyi Világszervezet jelentése szerint világszerte 280 millió ember szenved depresszióban, miközben az általánosan felírt antidepresszánsok, például a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI) gyakran nem elég hatékonyak.


A Spravato (eszketamin), a ketamin egyik enantiomerjének, a közelmúltban elért sikere bizonyította az új terápiák iránti igényt. A gyógyszert az FDA 2019-ben engedélyezte a depresszió kezelésére, és tavaly a Johnson & Johnson 689 millió dolláros forgalmat ért el vele.

2Whoe4MVUA


Mindazonáltal ezen anyagok pszichoaktív hatásai bizonyos nehézségeket okoznak. A vakon végzett klinikai vizsgálatokhoz például nehéz lehet megbízható placebót létrehozni, mivel a betegek nehezen tudnának összetéveszteni egy cukortablettát egy adag LSD-vel. Ráadásul a betegek több órás komoly megfigyelést igényelnek a kábítószer hatása alatt, ami megnehezíti és költségessé teszi ezeket a vizsgálatokat.

A fent említett problémák elkerülése érdekében egyes cégek úgy módosítják a pszichedelikus szereket, hogy rövidebb vagy enyhébb "utazásokat" hozzanak létre, amelyek nem igényelnek intenzív betegmegfigyelést. Mások, mint például a Seaport, úgy alakítják át a molekulákat, hogy a terápiás hatékonyság fenntartása mellett teljesen kiküszöböljék a pszichedelikus hatásokat.

"Sok páciens szorongást él át ezeken az utazásokon, és nem akarja újra átélni az élményt
" - mondja Aaron Koenig, a
bostoni székhelyű Delix Therapeuticsvezető orvosigazgatója .

GfbdKpNWmQ


Egyes kutatók úgy vélik, hogy a pszichedelikus élmények fontosak a mentális egészség hosszú távú javulásának eléréséhez, de még mindig nem világos, hogy a terápiás hatások fenntarthatók-e a szükséges trippelés nélkül. "Ez egy olyan kérdés, amelyre még nem született válasz a területen " - állítja Andrew Kruegel, a Gilgamesh tudományos igazgatója és társalapítója.

Banister megjegyzi, hogy a következő generációs pszichedelikumokat fejlesztő cégek különböző megközelítéseket alkalmaznak molekuláik optimalizálására.


"Megfigyelésem szerint minden vállalat a saját, egyedi útját választja" - mondja. Ez nemcsak a pszichedelikus trip szerepével kapcsolatos tudományos konszenzus hiányának lehet az oka, hanem a megközelítések sokféleségét is mutatja egy olyan területen, amely az SSRI-k 1980-as és 1990-es évekbeli megjelenése óta korlátozott gyógyszerészeti fejlődéssel szembesült.

A pszichedelikus szerek a vegyületek széles és szerteágazó osztályát képviselik. Pszichoaktív hatásaik, beleértve a hallucinációkat és a disszociáció érzését, a vegyület típusától és dózisától függően nagymértékben változnak.

FSQv4t2Hkp


"A kávé hatásaihoz hasonló enyhe kábítószertől a teljes LSD-élményig terjedhet, amikor az ember úgy érzi, hogy valami isteni dologgal van kapcsolatban" - magyarázza Jesper Christensen, a Koppenhágai Egyetem gyógyszerkémikusa, aki Lophora nevű cégénél új generációs pszichedelikus szerek kifejlesztésén dolgozik.

Számos pszichedelikus szer hasonló molekuláris szerkezettel rendelkezik. Legtöbbjük az 5-HT 2A szerotoninreceptort aktiválja, amely a jelek szerint fontos szerepet játszik a hatásukban. Ezzel szemben a ketamin az N -metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonistájaként működik, amelyet gyakran célba vesznek az érzéstelenítők.

A pszichedelikus drogok ágazata tovább növekszik.
"Körülbelül 150, különböző pszichedelikus szereken alapuló gyógyszerfejlesztési projektet jegyeztünk fel " - állítja Jasparam Kaur, a Roots Analysis, egy Chandigarhban, Indiában működő kutatócég vezető üzleti elemzője.

A Roots nemrég készült jelentése szerint az ezen a területen működő vállalatok 2017 óta több mint 3,5 milliárd dollárt gyűjtöttek, és az előrejelzések szerint a terápiás pszichedelikus szerek piaca 2030-ra elérheti a 6,7 milliárd dollárt.

I7gPeOvLdB


A klasszikus pszichedelikumok egyik úttörője a kaliforniai San Joséban működő Lykos Therapeutics. A vállalat két 3. fázisú klinikai vizsgálatot végzett 3,4-metiléndioxi-metamfetaminnal (MDMA) a poszttraumás stressz zavar (PTSD) gyógyszeres pszichoterápiájára, és új vizsgálati gyógyszer iránti kérelmet nyújtott be az FDA-hoz, amely jelenleg felülvizsgálat alatt áll. Bár az MDMA nem hagyományos pszichedelikus szer, gyakran annak tekintik.

A második helyen a londoni Compass Pathways áll, amely a pszilocibint teszteli két fázis 3 vizsgálatban a kezelésre rezisztens depresszió kezelésére, valamint a Mind Medicine, egy New York-i biotechnológiai vállalat, amely márciusban pozitív fázis 2b eredményeket publikált az MM120 LSD-analógjával kapcsolatban, amelyet az általános szorongásos zavar kezelésére használnak. Mindkét gyógyszer megkapta az FDA-tól az "áttörést jelentő terápia" státuszt.

Robert Malenka a Stanford Egyetemről megjegyzi:
"Izgatott vagyok ezeknek az anyagoknak a terápiás potenciálja miatt, ugyanakkor szükségesnek tartom, hogy óvatosan kezeljük őket". Rámutat az e technikákról rendelkezésre álló tudományos adatok hiányára, és hozzáteszi, hogy "a terápiás aktivitásra vonatkozó tényleges bizonyítékok továbbra is korlátozottak".

Pm8MdxzJVX


A költséghatékonysággal kapcsolatban is vannak kérdések, mivel a betegek szoros felügyeletet igényelnek a terapeuták részéről a kezelés során.
.

"Ausztráliában az MDMA-t vagy pszilocibint alkalmazó terápia költségei egy beteg esetében 20 000-30 000 ausztrál dollár körüli összegbe kerülhetnek egy több hónapig tartó kezelés esetén " - jegyzi meg Banister.

Hasonló kérdések vonatkoznak a pszilocibinre is, mivel egy terápiás ülés akár nyolc órát is igénybe vehet.Ennek oka, hogy a szervezetben a pszilocibint metabolizálni kell a pszilocin előállításához, amely hatóanyag az 5-HT 2A receptorra hat.

A torontói székhelyű Cybin egy olyan pszilocibin-analógot, a CYB003-at fejleszti, amely nem igényel metabolikus aktiválást. A molekula néhány hidrogénatomját a nehezebb deutérium izotóppal helyettesítették, ami segít lassítani a bomlást. Az eredmény egy sokkal kontrolláltabb pszichedelikus élmény: bár a drog továbbra is pszichoterápiás támogatást igényel, a kezelés csak 4-6 órán át tart.

LP32ICjFns


A Cybin befejezte a CYB003 fázis II-es vizsgálatát a súlyos depressziós zavar kezelésére, a klasszikus pszilocibinnél alacsonyabb dózisokat alkalmazva. Márciusban a vállalat olyan adatokat mutatott be, amelyek szerint a CYB003 jelentős antidepresszáns hatást fejtett ki, amely hosszabb ideig tartott, mint az SSRI-ké.

"Négy és fél hónap elteltével azt láttuk, hogy a betegek többsége továbbra is reagál és remisszióban marad " -
állítja Amir Inamdar, a Cybin vezető orvosigazgatója. A CYB003 megkapta az áttörést jelentő terápiás státuszt, és hamarosan megkezdődnek a fázis 3 vizsgálatok, amelyekhez márciusban 150 millió dollárt gyűjtöttek össze.


A Cybin egy DMT-analógon, a CYB004-en is dolgozik. Intravénásan beadva a DMT gyorsan metabolizálódik, és 20 percnél rövidebb ideig tartó intenzív utazást okoz, ami nem biztos, hogy elegendő a teljes kezeléshez. Ezzel szemben a CYB004 egyetlen injekciója 90 perces utazást idéz elő, és a Cybin hamarosan megkezdi a résztvevők felvételét egy II. fázisú vizsgálathoz, amelynek célja az általános szorongásos zavar kezelése.

További aggodalomra ad okot, hogy egyes hagyományos pszichedelikus szerek aktiválják az 5-HT 2B receptort is, amely jelen van a szívszövetben, és hosszú távon szívproblémákat okozhat. A Christensen által vezetett Lophora vállalat ezt próbálja kezelni LPH-5 nevű vegyületével, egy feniletilamin-származékkal, amely nagy szelektivitást mutat az 5-HT 2A-ra az 5-HT 2B-vel szemben.

JnX9gdVFPs


A vállalatnak több analógja is van, amelyeket különböző receptorokon teszteltek, és a patkányokon végzett kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az LPH-5 tartós és erős antidepresszáns hatású lehet. A Lophora azt tervezi, hogy a kezelésre rezisztens depresszió kezelésére szolgáló LPH-5 I. fázisú vizsgálatot indít, amelyben elektroenkefalográfiát alkalmaznak a gyógyszer hatásainak értékelésére. Christensen az egerekkel végzett kísérletek alapján úgy véli, hogy a terápiás dózisok nem okozhatnak trippelést a betegeknél.

Egyes vállalatok úgy vélik, hogy a terápiás tulajdonságok elvesztése nélkül minimalizálni vagy megszüntetni tudják a pszichoaktív hatásokat. A Gilgamesh például ezt a megközelítést alkalmazza a ketamin, a DMT és a pszilocibin esetében. A ketamin esetében a disszociatív hatások miatt a beteg megfigyelése szükséges. A Gilgamesh ezért kifejlesztett egy ketamin-analógot, a GM-1020-at, amely nem okoz disszociatív hatásokat, és jobb az orális biológiai hozzáférhetősége, mint magának a ketaminnak.

A tavalyi sikeres 1. fázisú vizsgálatot követően a GM-1020 márciusban megkezdte a 2. fázisú alkalmazást a súlyos depressziós zavar kezelésére. "Reméljük, hogy a mellékhatások eléggé korlátozottak lesznek ahhoz, hogy a beteg otthon is használhassa " - mondja Kruegel.

OdSwbERirW


A Gilgamesh gépi tanulást is alkalmaz a kísérletek során egerekről készült videók elemzésére, hogy pontosan felmérje mozgásukat. Neuropixel szondákat használnak a több száz neuron gyógyszerekre adott válaszának megfigyelésére, ami nagyobb felbontást biztosít, mint a hagyományos elektroenkefalogram.
.

A vállalat a GM-2505-öt is fejleszti, egy 5-HT 2A agonistát, amely szerkezetileg hasonló a pszilocibinhez és a DMT-hez. A GM-2505 tavaly év végén fejezte be az 1. fázisú vizsgálatokat, és idén tervezi a 2. fázisú vizsgálatok megkezdését a súlyos depressziós zavar kezelésére.

A gyógyszer pszichedelikus hatása 60-90 percig tart, ami Kruegel szerint elegendő időt ad a betegeknek ahhoz, hogy "felfedezzék a hosszú távú hatékonysághoz szükséges megváltozott tudatállapotot". Ezzel azonban az egészségügyi rendszer számára elfogadható kontrollhatárokat érnek el.

Mindazonáltal a Gilgamesh nem-hallucinogén vegyületeket is vizsgál a neuroplaszticitást befolyásoló képességük szempontjából. Ez a folyamat az agy azon képességére utal, hogy alkalmazkodni és átszervezni tudja neurális hálózatait. A vállalat azt reméli, hogy "neuroplasztogén" vegyületeik fenntarthatják a hagyományos pszichedelikus szerek hatékonyságát, kiküszöbölhetik a hallucinogén hatásokat, és biztonságosak lehetnek a felügyelet nélküli betegek számára.
.

"Ha ez sikerül, az ilyen terápiák felszívódása sokkal könnyebb lesz " - jegyzi meg Kruegel, hozzátéve, hogy az ilyen szerek ugyanúgy használhatók, mint bármely más gyógyszer.

A pszichedelikumok nem hallucinogén analógjai a skizofréniában vagy demenciában szenvedők számára is biztonságosak
- mondja Kurt Rasmussen, a Delix ügyvezető igazgatója. A DLX-001 nevűneuroplastogén hatóanyaguk 1. fázisú vizsgálataisorán az eredmények nem mutattak hallucinogén hatást. Laboratóriumi állatokban a DLX-001 és más Delix neuroplastogének serkentik a sérült dendritek újbóli növekedését, amelyek szükségesek a neuronok kommunikációjához.

HqDm0oe1GQ


Az állatkísérletek azt is megerősítették, hogy a DLX-001 aktiválja az 5-HT 2A receptorokat, de nem az 5-HT 2B-t, amely a szívvel kapcsolatos kockázatokkal jár. A gyógyszer 2025-re készül a depresszió kezelésére szolgáló 2. fázisú vizsgálatokra.

A bostoni székhelyű Seaport szintén fejleszt neuroplastogéneket a depresszió és a szorongásos zavarok kezelésére.
"A mi koncepciónk azon alapul, hogy nem kell pszichedelikus tripet átélni ahhoz, hogy ezeknek a szereknek a jótékony hatásait megtapasztaljuk " - mondja Steve Paul alapító és elnök.


A cég egyik gyógyszerjelöltje a nem hallucinogén LSD-analóg SPT-348. Bár maga az LSD egy 5-HT 2A agonista, a májban történő metabolizmusának mértéke betegenként változik, ami megnehezíti az optimális dózis meghatározását. Ezért a Seaport az LSD-analógot egy új, Glyph nevű adagolórendszerhez kötötte, hogy elkerülje a májban történő metabolizmust. Egy speciális kötőanyag révén a hatóanyag trigliceridhez kötődik, amely a bél nyirokrendszeren keresztül felszívódik, és a véráramba kerül, mielőtt a hatóanyag felszabadulna.

A klasszikus pszichedelikumokkal végzett klinikai vizsgálatok gyakran szembesülnek a placebo-problémával, de az SPT-348 elkerülheti ezt a nehézséget.
"Mivel nincs pszichedelikus tapasztalatunk, ez a lehetőség, hogy placebo-kontrollált vizsgálatot végezzünk, szerintem hasznos lenne " - hangsúlyozza Paul.

Ausztráliában a Psylo széleskörűen használja a számítógépes modelleket, hogy tanulmányozza több százmillió molekula kölcsönhatását az 5-HT 2A receptorral, és az adatok alapján több ezer potenciális jelöltet fejlesztett ki. Nem hallucinogén vezető vegyületük, a PSYLO-100X nem a klasszikus pszichedelikumokból származik, Banister inkább
"a pszichedelikumok kiegészítőjének" nevezi . A vállalat jelenleg toxikológiai vizsgálatokat végez, de a jövőben várhatóan megkezdi az I. fázisú vizsgálatokat.

WbXC3nIHdB


Banister megjegyzi, hogy a szabályozó hatóságok az utóbbi időben nyitottabbá váltak a pszichedelikus szerekkel végzett klinikai vizsgálatokra, mivel egyre több bizonyíték van arra, hogy ezek a terápiák segíthetnek a betegeken.

"A COVID-19 világjárvány által súlyosbított mentális zavarok növekedését látjuk. Úgy vélem, hogy a pszichedelikus szerek megérdemelnek egy második esélyt " -
mondtaSteffen Thirstrup, az Európai Gyógyszerügynökség főorvosa az eredményeket összefoglaló online ülésen.

Az elkövetkező években e vállalatok klinikai vizsgálatainak eredményei tisztázhatják azt a kérdést, hogy a pszichedelikus drogoknak lehetnek-e terápiás hatásai trip nélkül is. Egy pozitív eredmény fontos előrelépést jelenthet a neurofarmakológiában. Siker esetén az eredmények valóban jelentősek lehetnek.
 
Top