Beszéljünk arról, hogy mi az enantioméria, és hogyan befolyásolja az anyagokat, az anyag farmakológiáját és a szervezetet.
Kezdjük azzal, hogy mik azok az izomerek. Az izomerek olyan vegyi anyagok, amelyek azonos képlettel, de eltérő szerkezettel rendelkeznek. Egy adott atom különböző helyeken kapcsolódhat egy molekulához - így jönnek létre a geometriai izomerek. Minket azonban az izomerek egy másik csoportja érdekel - az optikai vagy sztereoizomerek. Ezek abban különböznek, hogy minden atomjuk egy adott molekula azonos helyein, de a tér különböző pontjain helyezkedik el.
Az érthetőség kedvéért vegyük a sztereoizomerek egy speciális esetét - az enantiomereket. Ma ezekről lesz szó, és ez a fogalom könnyen elmagyarázható. Az enantiomerek tükörsztereoizomerek. Úgy különböznek egymástól, mint ahogyan a tükörkép különbözik a visszatükröződött tárgytól. Az analógia jelzésértékű, de egy valós tárgyat és annak "nem valós" tükörképét feltételezi. Míg egy enantiomerpárban mindkét molekula egyformán valóságos, ugyanakkor eltérő biológiai aktivitással rendelkezik.
Az enantiomerek szerkezetükben úgy különböznek egymástól, mint ahogy a jobb tenyér különbözik a baltól.
Fontos még néhány fogalmat megnevezni.
Jobb és bal oldali. A tenyérrel való analógiát folytatva, ahogyan létezik jobb és bal tenyér, úgy léteznek jobb és bal enantiomerek is. Ezek lehetnek abszolút R (jobb) és S (sinister), illetve relatív D(dexter) és L (laevus). E jelölések között van különbség, de ez a kémia vadregényes világába viszi el a beszélgetésünket. A legfontosabb, amit megjegyeztünk, hogy az enantiomerek jobb és bal oldaliak.
Kiralitás. Egy molekulát királisnak vagy kiralitással rendelkezőnek nevezünk, ha nem egyesül térben a tükörképével. A kifejezés a legfelismerhetőbb királis tárgy - a tenyér - ógörög nevéből ered. És ha nem volt időm összezavarni, akkor a kézenfekvő következtetés az állítás: minden enantiomer királis.
A királis centrum\axis\plane a molekulának az a része, amelyből a tükörkülönbség térben megjelenik. A molekula összetettségétől és szerkezetétől függően ez lehet egy atom (leggyakrabban szén), az atomok közötti tér, a síkból való kilépés oldala vagy a molekula spiráljának iránya.
Optikai tevékenység. Az enantiomerek közötti különbség akkor is megragadható, ha egyszerűen egy üvegben tárolják őket. Különböző módon forgatják a fény polarizációs síkját. Ha a forgás az óramutató járásával megegyező irányban történik, az ilyen enantiomert jobbra forgónak nevezzük, és (+) jelöléssel jelöljük. Ha a polarizációs sík az óramutató járásával ellentétesen forog, akkor balra forgó enantiomerről van szó (-).
Racemát. A + és - enantiomerek egyenértékű keveréke. Az egyik enantiomer forgását a másik enantiomer forgása kompenzálja. Összességében a racém keverék rotációja 0. Az ilyen keverékeket jelölhetjük (±), rac (racem) vagy RS (SR).
Miért okoz a sztereoizoméria az anyagok különböző biológiai hatásait?
A tercier szerkezetek egyedi háromdimenziós kötő, katalitikus és stabilizációs doméneket hoznak létre. Makroszkopikus léptékben, a normális növekedés és fejlődés során mind az emberi szív-, mind pedig az emberi
asztrointesztinális rendszerek sajátos rotációs mintázatot mutatnak, és emellett kialakul a bal-jobb ''tükör'' szimmetria is. Az egyedi szerkezeti-aktivitási kapcsolatok tehát több rendszerszintű, specifikus architektúrájú korlátozásokból erednek. Ezért egy királis környezetben a sztereoizomerek szelektív felszívódást, fehérjekötődést, transzportot, enzimkölcsönhatásokat és metabolizmust, receptor kölcsönhatásokat és DNS-kötődést tapasztalhatnak.
Így az egyes sztereoizomerek vagy izomer keverékek eltérő farmakokinetikai, farmakodinamikai, terápiás és mellékhatásprofilokkal rendelkezhetnek. Egy adott szerkezet királis eltéréseket befogadó képessége befolyásolja az enantiomerek között megfigyelhető hatáskülönbség nagyságát és típusát (ha van ilyen). Például előfordulhat, hogy az egyik enantiomer teljesen képtelen komplexet képezni egy adott receptorral vagy enzimmel, vagy elveszíti a pontos igazodást egy katalitikus helyen, míg egy másik molekulánál nem következik be károsodás. A sztereospecifikusságnak ezeket a következményeit több gyógyszerosztály, köztük antibiotikumok, szív- és érrendszeri, kemoterápiás, tüdőgyógyászati, reumatikus és pszichotróp gyógyszerek esetében jelentették.
És most itt az ideje (végre), hogy konkrét anyagokról beszéljünk.
Amfetamin enantiomerek
Az amfetamin mindkét sztereoizomerje a katekolaminerg rendszerek közvetett agonistája, főként a dopamin és a noradrenalin visszavételének megakadályozására, valamint az idegvégződésekből való felszabadulásuk serkentésére szolgál. Mindkét izomer eltérő aktivitással rendelkezik. Ezt mutatták ki például a narkolepszia D- és L-amfetaminnal történő külön-külön kezelését célzó vizsgálatok. A D-amfetamin mind viselkedési, mind farmakológiai szempontból hatásosabbnak bizonyult az L-amfetaminnál.
A dextroamfetamin farmakológiáját itt részletesen ismertetjük. Ne térjünk ki rá, és tereljük figyelmünket a Levamphetaminra. Az összehasonlításhoz azonban szükségünk lesz a D-re. Általánosságban elmondható, hogy az L-amfetamin perifériás és kardiovaszkuláris oldala nagyobb, mint a D-é, amelynek aktivitása többnyire centrális.
Ha az amfetamin izomerjeinek in vivo farmakológiai profilját összehasonlítjuk, a D-amfetamin háromszor-ötször erősebb, mint az L-amfetamin.
Továbbá az amfetamin izomerjeinek az egyes katekolaminokra gyakorolt relatív hatásainak elemzése azt mutatja, hogy a D-amfetamin nagyobb hatást gyakorol a dopaminra, mint a noradrenalinra, míg az L-amfetamin kiegyensúlyozottabb hatású, mind a dopaminerg, mind a noradrenerg neurotranszmissziót növeli.
A dextroamfetamin majdnem 10-szer jobban gátolja a dopamin visszavételét, mint a levoamfetamin, bár a noradrenalin visszavétele normális dózisok mellett ugyanolyan volt. A Levoamfetamin alacsony dózisai több hatást okoznak a noradrenalinra, mint a Dextroamfetamin. A D-amfetamin szintén rendelkezik, bár csekély aktivitással az 5-HT visszavételére, ahol az L-amfetamin aktivitása olyan alacsony, hogy aligha lenne említésre méltó.
Lehetséges, hogy mivel a Levoamphetamin hozzáadja az adrenerg tulajdonságokat, a D-amph-hez képest szexuális fokozódáshoz vezet. Ez magyarázhatja azokat a véleményeket, amelyek szerint a racemátnak több hatása van a szexuális funkcióra, mint a tiszta D-amfetaminnak. Másrészt sokak számára minden stimuláns bármilyen formában izgalmas hatással bír.
Az L-izomer azonos mennyiségű adagjának is alig volt olyan mellékhatása, mint a D-amph-nak. Csak amikor a Levo-amph adagját megduplázták (40 mg), akkor voltak a mellékhatások a D-amph-éhoz (20 mg) hasonlóak. Egy régi tanulmány azt is kimutatta, hogy a Levoamphetamin,
amennyiben kevesebb "központi mellékhatása" van, mint a dextroamfetaminnak, végül az agresszívek számára választott gyógyszer lehet,
a hiperkinetikus gyermekek agresszív, ellenséges alcsoportja számára/ Igen, voltak ilyen tanulmányok a 70-es években. Egyébként azóta a Levamphetamin csak történeti áttekintésekben jelenik meg.
Fél élet
Fontos megjegyezni, hogy az amfetamin felezési ideje nagymértékben függ az izomerektől. A D-amfetamin esetében a bejelentett felezési idő körülbelül 9-11 óra, míg az L-amfetamin esetében 11-14 óra. A vizelet pH-ja módosíthatja ezt a farmakokinetikai paramétert, amely savas vizelet esetén 7 órától lúgos vizelet esetén 34 óráig terjedhet.
Amfetamin enantiomereket tartalmazó gyógyszerek
A numero uno Adderall, amely 76% dextroamfetamint tartalmaz 24% levoamfetaminra, ha az összes sót újraszámoljuk. Az ipari farmakológiában az amfetamin enantiomerek más kombinációi is léteznek. A dextroamfetamin alapú gyógyszereket ma is aktívan használják. A levamfetamin azonban kimaradt a történelemből. Utolsó képviselőjét - az L-amfetamin-szukcinátot - 1952 és 1955 között Cydril márkanév alatt forgalmazták Magyarországon. Érdekes lenne megnézni ennek a gyógyszernek az adatait, de gyakorlatilag nincsenek a neten.
Bár a Cydril jóval kevesebb figyelmet ért el, mint a racemát vagy a D-izomer, az 1970-es években végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az amfetamin mindkét izomerje klinikailag hatékony az ADHD kezelésében. Ma már nem gyártanak enantiopure levoamfetamint tartalmazó gyógyszerformulákat. Az amfetamin nemzetközi ellenőrzés alatt áll. A D- és L-enantiomerek, valamint a racemát az Egyesült Nemzetek Szervezetének pszichotróp anyagokról szóló 1971. évi egyezményének II. jegyzékében szerepelnek.
Ami az utcai amfetamint illeti, az leggyakrabban 1:1 közeli arányú racemát, ami valószínűleg az előállítás optimalizálásának köszönhető, Nem hatékony a tiszta D-amfetamin előállítása. A levamfetamin pedig inkább alkalmas a terápiás drog, mint a rekreációs anyag szerepére. A történelem azonban azt mutatja, hogy még az orvosi farmakológiában sem volt helye a levamfetaminnak, mint önálló anyagnak.
Köszönöm, hogy időt szakított rám.
Ha bármilyen tapasztalata, információja vagy gondolata van a tiszta Levamfetamin hatásáról és kilátásairól, vagy általában a témával kapcsolatban, meghívom egy beszélgetésre.
A sztereoizomerizmusról szóló sorozat következő részében a metamfetaminról és esetleg a kokainról lesz szó.
