original synth by zealot, translated 2 english by antoncho :3 ik there r other ketamine syntheses on here but i skimmed thrued thru a couple n this looks different (the only ket prekurzor synth i saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b of use 2 some chemists!!
Előszó
Hölgyeim és uraim!
Engedjék meg, hogy büszkén bemutassam Önöknek egy újabb történetet Zealot álomgyűjteményéből.
Bár a szintézis 11 lépésből áll, hosszúsága azzal magyarázható, hogy az összes prekurzort, sőt néhány reagens is a semmiből készül, felhasználóbarát technikákat és berendezéseket alkalmazva (valójában csak egyszer említik a vákuum szükségességét, és azt is csak az oldószer eltávolításához); valamint csak könnyen beszerezhető reaktánsokat használnak.
A szintézis mégis nyilvánvalóan csak a gyakorlottaknak szól; egyrészt, mert Grignardot kell készíteni. Van egy potenciális lehetőség, hogy helyette cinkorganikus vegyületeket [fidelis megjegyzés: idk, ha cinkorganikus vegyületekre gondol, ez jött elő, amikor rákerestem a cinkorganikusra] használjunk (ezt lentebb részletesen tárgyaljuk), ami technikailag sokkal olcsóbb és egyszerűbb.
Szintén ott van hozzá egy alternatív előállítása o-klórbenzonitril által zealot.
Ezzel együtt, térjünk a tárgyra.
- Antoncho
1. o-klór-benzoesav
ᗢ antranilsav 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7g antranilsavat keverünk egy üvegpohárban 40ml vízben, 28ml HCl-ben és 20g jégben. Folyamatos keverés és hűtés mellett hozzáadunk 8g NaNO2-t 40ml vízben. Az így kapott tiszta diazónium só oldatot nagyon lassan, kevergetés mellett hozzáadjuk 10g CuCl 25g HCl koncentrátumban lévő oldatához. Erőteljes nitrogénfejlődést figyelhetünk meg.
Amikor a rxn véget ér, a ppt-t leszűrjük, hideg vízzel mossuk, és aq. Na2CO3-ból újra kicsapjuk. A termék finom kristályokat alkot és 140-141°C-on olvad.
Az o-brom-benzoesav analóg módon nyerhető, ha a CuBr-t CuCl-mal helyettesítjük.
2. o-klór-benzonitril
Elkészítés A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha szabad sav helyett cinksót használunk. Ez a rxn nem alkalmas amino-, nitro- és oxisavakhoz, de brom- és klór-benzoesavakhoz használható.
50 g NaOH 400 ml vízben lévő forró oldatához 195 g o-klór-benzoesavat adunk. Óvatosan semlegesítsük NH3-mal vagy NaHCO3-mal, és melegítéssel adjunk hozzá 105g (~5% felesleg) ZnSO4-et 400ml vízben. A kicsapódott sót hosszabb ideig 200°C-on szárítjuk, és 205g Pb(SCN)2 -vel bensőségesen összekeverjük. Az elegyet koffeingerezve 120-140°C-on hosszan szárítjuk, majd nyílt lángon hevítjük - az elegy megolvad és gázok fejlődnek.
A desztillált nitrilt NH4OH-val kezeljük, gőzzel desztilláljuk és kisózzuk. Terméshozam 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn általában 30-60 perc alatt végbemegy, de a szárítás időtartama miatt a módszer meglehetősen időigényes.
B.
Ez nem igényel hosszadalmas szárítást. A szulfaminsav piszkosul olcsó, és gyanú nélkül beszerezhető.
o-Brombenzonitril
50 g o-brombenzamidot és 35 g (25 g=elmélet) szulfamin-(szulfaminsavat alaposan összekeverünk és egy Wurtz-lombikban felmelegítjük. 250-255°C-on megkezdődik a desztilláció, amely 285-295°C-on ér véget (kb. 1,5-2 óra alatt). Az összegyűjtött terméket redesztilláljuk, hozama 36 g (az elmélet 80%-a).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Mint nemrég rájöttem, ez még tovább egyszerűsíthető, ha a megfelelő savból és karbamidból in situ benzamidokat képzünk... de mivel ez egy nagyon jó útvonal a benzoesavból szubsztituált benzaldehidekhez, ezért ezt később külön posztolom. [fidelis megjegyzés: lehet, hogy megpróbálom 2 kiásni ezt, remélhetőleg megtalálom. ha valaki más megteszi ezt 4 nekem ill örökké hálás lesz lol]
3. Cyclopentanone
100g adipinsavat és 10g Ba(OH)₂-t bensőségesen összekeverünk, és egy lombikba tesszük egy hőmérővel. A rxn-t 280°C-ra melegítjük, az elegy kezdetben megolvad, majd a desztilláció következik, ami kb. 1-2 órán át tart. A forró desztillátumot NaCl-lal telítjük, a felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, a 128-130°C-on forrásban lévő frakciót gyűjtjük. MgSO₄-val szárítjuk.
Terméshozam: 51 g (az elmélet 89%-a).
Megjegyzések:
ᗢ Ca(OH)2 helyettesíthető Ba(OH)₂-val anélkül, hogy a hozam jelentősen csökkenne.
ᗢ Ha előre elkészített Ca vagy Ba adipinátot használunk, nincs szükség hőmérséklet-ellenőrzésre.
4. Alumínium izopropoxid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C 7mmHg nyomáson; mp 118°C.
Egy 250ml-es, hatékony reflux kondenzátorral felszerelt RBF-be 6g Al-fóliát, 70ml (elméletileg 51ml) abs. IPA (kereskedelmi reagens minőségű IPA-t használtunk, szárítás nélkül) és 0,1g HgSO₄. Az elegyet felmelegítjük.
A forralás elején 0,5mls CCl₄ (VIGYÁZAT! Rendkívül mérgező!) és a fűtés addig folytatódik, amíg a H₂ fejlődése meg nem kezdődik, amikor leáll, néha még hűtésre is szükség van. A rxn lecsengése után a fűtést az Al majdnem teljes feloldódásáig (5-7 óra) folytatjuk. A kapott oldatot azonnal változatlan formában használjuk fel a következő készítményhez.
5. Ciklopentanol
Egy 15 cm-es Vigreux-oszloppal és desztilláló kondenzátorral felszerelt 250 ml-es RBF-be 53 ml (50 g) ciklopentanont adunk 50 ml IPA-ban és az előző előkészítésből származó oldatot, amely kb. 40 g Al-izopropoxidot tartalmaz. A rxn-t óvatosan melegítjük, aminek hatására az aceton némi vízzel együtt lepárolódik. A desztillációt akkor fejezzük be, amikor a gőzök hőmérséklete ~85°C-ra emelkedik.
A lombikban lévő ppt-t 50%-os H₂SO₄-val óvatosan savasra bontjuk és NaCl-lal telítjük. A felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, összegyűjtve a 137-140°C-on forrásban lévő frakciót. MgSO₄-val szárítjuk.
6. Ciklopentilbromid
Egy lombikban 47ml (45g) ciklopentanolt és 60ml (90g) 48%-os aq. HBr-t keverünk. Hozzáadunk 10g Na₂SO₄-t. A rxn-t 24 órán át hagyjuk állni erőteljes keverés mellett. Ezt követően 200ml vízzel hígítjuk, majd az alsó szerves fázist elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk. Desztilláljuk, a 137-138°C közötti frakciót összegyűjtve. MgSO₄-val szárítjuk.
Terméshozam = 58 g (74%)
7. Ciklopentil-magnézium-bromid
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba, amely reflux kondenzátorral, adalék tölcsérrel és inert gázbevezetéssel van felszerelve, 50 ml THF-et teszünk (KOH felett tartva, a rxn előtt 150 ml-t 30 g CaO felett 6 órán át refluxáltunk és desztilláltunk). Hozzáadunk 9g finom Mg-fordulót, majd néhány jódkristályt. A készüléket argonnal átöblítjük, és egy enyhe gázáramot hagyunk beáramlani. Mágneses keverést kezdünk. Az elegy azonnal zavarossá válik az MgI-től. Az addíciós tölcsérből 55 g (40 ml) ciklopentil-bromidot csepegtetünk 100 ml THF-ben, hogy az oldat egyenletesen forrjon. A rxn általában egy óra alatt véget ér, egy fehér kocsonyás massza kicsapódása kíséri, és az alján talán marad némi nem reagált Mg sötétszürke por formájában.
Az éter helyett a THF használata előnyösebb, mivel az rxn ebben jobban és gyorsabban megy végbe (a THF specifikusabb oldószer a Grignard-ok számára), és a hozam is jobb. Emellett a THF CaO-val szárítható, míg az éter esetében általában nátriumfém kerül alkalmazásra.
Megjegyzések a Zn-szervezetek lehetséges felhasználásáról:
".. A nitrilek nem rosszak mint elektrofilek, így lehetséges, hogy a ZnR2 vegyületek kisebb reaktivitása ellenére itt is ugyanolyan jól működnének - különösen, ha az rxn körülményeket keményebbre állítjuk (enyhe reflux helyett RT?).
Amit biztosan lehet mondani - hogy a ZnR₂-vel való rxn csak akkor fog menni, ha benzonitril helyett o-klórbenzoil-kloridot használunk. A haloanhidridek általában a legjobb fajok a fémorganikusokkal való kapcsoláshoz.
A bisz-diciklopentil-cink kényelmesen előállítható a megfelelő brómbromidból, itt nincs szükség jodid előállítására. Az o-klórbenzoil-klorid pedig könnyen előállítható az ( 1. lépésben kapott) o-klórbenzoesavból és PCl₅-ból vagy más hasonlóból."
8. o-klórfenil-ciklopentil-keton
Az így kapott Grignard-szolnhoz 48 g o-klór-benzonitrilt adunk, és az elegyet 3 napig RT-n kevertetjük. Ezután jég/NH₄Cl keverékbe öntjük, némi conc. aq. NH₃ hozzáadásával, és szobahőmérsékleten hagyjuk, amíg a jég el nem olvad. A keton részben lebeg, részben az aljára kerül. Benzollal extraháljuk.
A hozam ingadozik, de ritkán esik 55% alá.
9. Alfa-bromo-(o-klórfenil)-ciklopentil-keton
40g keton 70ml CCl₄-ban feloldjuk, és hólyagos hűtés mellett 48g dioxán-dibromid 50ml dioxánban oldott 48g dioxán-dibromidjához adjuk, és RT-n 30 percig keverjük. Ezután 30ml vizet adunk hozzá, és az oldatot Na₂CO₃ aq-val semlegesre mossuk. Ez a brómketon némi preciptációjához vezethet, amely a CCl₄-ban marad. Az oldószert eltávolítjuk, így 47 g (85%) brómketont kapunk.
10. (1-hidroxi-ciklopentil)-(o-klórfenil)-N-metilketimin
45g fenti brómketont 50ml benzolban feloldunk, hozzáadunk 50ml trietilamint (a HBr semlegesítéséhez 17g/23ml szükséges, de 2x feleslegben használjuk). Az oldatot ezután telítjük 5g metilaminnal, amelyet 15g MeNH₂-HCl telített oldatának 10g NaOH-ra való csepegtetésével kapunk, NaOH-n keresztül szárítjuk. A rxn-t 1 napig hagyjuk állni, majd az oldószereket szívóvákuumban eltávolítjuk, így 30 g (80%) metilketimint kapunk.
11. Ketamin
10g metilketimint 100ml undekánban feloldunk, és 195°C-on 3-4 órán át forraljuk. A ketamint 20%-os HCl-lel extraháljuk. A savas kivonatot lúgosítjuk és DCM-mel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, így a termék olajként keletkezik, amely gyorsan kikristályosodik. Tisztítható átkristályosítással pentán/éterből vagy hexán/éterből.
A hozam közel mennyiségi.
Előszó
Hölgyeim és uraim!
Engedjék meg, hogy büszkén bemutassam Önöknek egy újabb történetet Zealot álomgyűjteményéből.
Bár a szintézis 11 lépésből áll, hosszúsága azzal magyarázható, hogy az összes prekurzort, sőt néhány reagens is a semmiből készül, felhasználóbarát technikákat és berendezéseket alkalmazva (valójában csak egyszer említik a vákuum szükségességét, és azt is csak az oldószer eltávolításához); valamint csak könnyen beszerezhető reaktánsokat használnak.
A szintézis mégis nyilvánvalóan csak a gyakorlottaknak szól; egyrészt, mert Grignardot kell készíteni. Van egy potenciális lehetőség, hogy helyette cinkorganikus vegyületeket [fidelis megjegyzés: idk, ha cinkorganikus vegyületekre gondol, ez jött elő, amikor rákerestem a cinkorganikusra] használjunk (ezt lentebb részletesen tárgyaljuk), ami technikailag sokkal olcsóbb és egyszerűbb.
Szintén ott van hozzá egy alternatív előállítása o-klórbenzonitril által zealot.
Ezzel együtt, térjünk a tárgyra.
- Antoncho
1. o-klór-benzoesav
ᗢ antranilsav 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7g antranilsavat keverünk egy üvegpohárban 40ml vízben, 28ml HCl-ben és 20g jégben. Folyamatos keverés és hűtés mellett hozzáadunk 8g NaNO2-t 40ml vízben. Az így kapott tiszta diazónium só oldatot nagyon lassan, kevergetés mellett hozzáadjuk 10g CuCl 25g HCl koncentrátumban lévő oldatához. Erőteljes nitrogénfejlődést figyelhetünk meg.
Amikor a rxn véget ér, a ppt-t leszűrjük, hideg vízzel mossuk, és aq. Na2CO3-ból újra kicsapjuk. A termék finom kristályokat alkot és 140-141°C-on olvad.
Az o-brom-benzoesav analóg módon nyerhető, ha a CuBr-t CuCl-mal helyettesítjük.
2. o-klór-benzonitril
Elkészítés A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha szabad sav helyett cinksót használunk. Ez a rxn nem alkalmas amino-, nitro- és oxisavakhoz, de brom- és klór-benzoesavakhoz használható.
50 g NaOH 400 ml vízben lévő forró oldatához 195 g o-klór-benzoesavat adunk. Óvatosan semlegesítsük NH3-mal vagy NaHCO3-mal, és melegítéssel adjunk hozzá 105g (~5% felesleg) ZnSO4-et 400ml vízben. A kicsapódott sót hosszabb ideig 200°C-on szárítjuk, és 205g Pb(SCN)2 -vel bensőségesen összekeverjük. Az elegyet koffeingerezve 120-140°C-on hosszan szárítjuk, majd nyílt lángon hevítjük - az elegy megolvad és gázok fejlődnek.
A desztillált nitrilt NH4OH-val kezeljük, gőzzel desztilláljuk és kisózzuk. Terméshozam 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn általában 30-60 perc alatt végbemegy, de a szárítás időtartama miatt a módszer meglehetősen időigényes.
B.
Ez nem igényel hosszadalmas szárítást. A szulfaminsav piszkosul olcsó, és gyanú nélkül beszerezhető.
o-Brombenzonitril
50 g o-brombenzamidot és 35 g (25 g=elmélet) szulfamin-(szulfaminsavat alaposan összekeverünk és egy Wurtz-lombikban felmelegítjük. 250-255°C-on megkezdődik a desztilláció, amely 285-295°C-on ér véget (kb. 1,5-2 óra alatt). Az összegyűjtött terméket redesztilláljuk, hozama 36 g (az elmélet 80%-a).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Mint nemrég rájöttem, ez még tovább egyszerűsíthető, ha a megfelelő savból és karbamidból in situ benzamidokat képzünk... de mivel ez egy nagyon jó útvonal a benzoesavból szubsztituált benzaldehidekhez, ezért ezt később külön posztolom. [fidelis megjegyzés: lehet, hogy megpróbálom 2 kiásni ezt, remélhetőleg megtalálom. ha valaki más megteszi ezt 4 nekem ill örökké hálás lesz lol]
3. Cyclopentanone
100g adipinsavat és 10g Ba(OH)₂-t bensőségesen összekeverünk, és egy lombikba tesszük egy hőmérővel. A rxn-t 280°C-ra melegítjük, az elegy kezdetben megolvad, majd a desztilláció következik, ami kb. 1-2 órán át tart. A forró desztillátumot NaCl-lal telítjük, a felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, a 128-130°C-on forrásban lévő frakciót gyűjtjük. MgSO₄-val szárítjuk.
Terméshozam: 51 g (az elmélet 89%-a).
Megjegyzések:
ᗢ Ca(OH)2 helyettesíthető Ba(OH)₂-val anélkül, hogy a hozam jelentősen csökkenne.
ᗢ Ha előre elkészített Ca vagy Ba adipinátot használunk, nincs szükség hőmérséklet-ellenőrzésre.
4. Alumínium izopropoxid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C 7mmHg nyomáson; mp 118°C.
Egy 250ml-es, hatékony reflux kondenzátorral felszerelt RBF-be 6g Al-fóliát, 70ml (elméletileg 51ml) abs. IPA (kereskedelmi reagens minőségű IPA-t használtunk, szárítás nélkül) és 0,1g HgSO₄. Az elegyet felmelegítjük.
A forralás elején 0,5mls CCl₄ (VIGYÁZAT! Rendkívül mérgező!) és a fűtés addig folytatódik, amíg a H₂ fejlődése meg nem kezdődik, amikor leáll, néha még hűtésre is szükség van. A rxn lecsengése után a fűtést az Al majdnem teljes feloldódásáig (5-7 óra) folytatjuk. A kapott oldatot azonnal változatlan formában használjuk fel a következő készítményhez.
5. Ciklopentanol
Egy 15 cm-es Vigreux-oszloppal és desztilláló kondenzátorral felszerelt 250 ml-es RBF-be 53 ml (50 g) ciklopentanont adunk 50 ml IPA-ban és az előző előkészítésből származó oldatot, amely kb. 40 g Al-izopropoxidot tartalmaz. A rxn-t óvatosan melegítjük, aminek hatására az aceton némi vízzel együtt lepárolódik. A desztillációt akkor fejezzük be, amikor a gőzök hőmérséklete ~85°C-ra emelkedik.
A lombikban lévő ppt-t 50%-os H₂SO₄-val óvatosan savasra bontjuk és NaCl-lal telítjük. A felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, összegyűjtve a 137-140°C-on forrásban lévő frakciót. MgSO₄-val szárítjuk.
6. Ciklopentilbromid
Egy lombikban 47ml (45g) ciklopentanolt és 60ml (90g) 48%-os aq. HBr-t keverünk. Hozzáadunk 10g Na₂SO₄-t. A rxn-t 24 órán át hagyjuk állni erőteljes keverés mellett. Ezt követően 200ml vízzel hígítjuk, majd az alsó szerves fázist elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk. Desztilláljuk, a 137-138°C közötti frakciót összegyűjtve. MgSO₄-val szárítjuk.
Terméshozam = 58 g (74%)
7. Ciklopentil-magnézium-bromid
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba, amely reflux kondenzátorral, adalék tölcsérrel és inert gázbevezetéssel van felszerelve, 50 ml THF-et teszünk (KOH felett tartva, a rxn előtt 150 ml-t 30 g CaO felett 6 órán át refluxáltunk és desztilláltunk). Hozzáadunk 9g finom Mg-fordulót, majd néhány jódkristályt. A készüléket argonnal átöblítjük, és egy enyhe gázáramot hagyunk beáramlani. Mágneses keverést kezdünk. Az elegy azonnal zavarossá válik az MgI-től. Az addíciós tölcsérből 55 g (40 ml) ciklopentil-bromidot csepegtetünk 100 ml THF-ben, hogy az oldat egyenletesen forrjon. A rxn általában egy óra alatt véget ér, egy fehér kocsonyás massza kicsapódása kíséri, és az alján talán marad némi nem reagált Mg sötétszürke por formájában.
Az éter helyett a THF használata előnyösebb, mivel az rxn ebben jobban és gyorsabban megy végbe (a THF specifikusabb oldószer a Grignard-ok számára), és a hozam is jobb. Emellett a THF CaO-val szárítható, míg az éter esetében általában nátriumfém kerül alkalmazásra.
Megjegyzések a Zn-szervezetek lehetséges felhasználásáról:
".. A nitrilek nem rosszak mint elektrofilek, így lehetséges, hogy a ZnR2 vegyületek kisebb reaktivitása ellenére itt is ugyanolyan jól működnének - különösen, ha az rxn körülményeket keményebbre állítjuk (enyhe reflux helyett RT?).
Amit biztosan lehet mondani - hogy a ZnR₂-vel való rxn csak akkor fog menni, ha benzonitril helyett o-klórbenzoil-kloridot használunk. A haloanhidridek általában a legjobb fajok a fémorganikusokkal való kapcsoláshoz.
A bisz-diciklopentil-cink kényelmesen előállítható a megfelelő brómbromidból, itt nincs szükség jodid előállítására. Az o-klórbenzoil-klorid pedig könnyen előállítható az ( 1. lépésben kapott) o-klórbenzoesavból és PCl₅-ból vagy más hasonlóból."
8. o-klórfenil-ciklopentil-keton
Az így kapott Grignard-szolnhoz 48 g o-klór-benzonitrilt adunk, és az elegyet 3 napig RT-n kevertetjük. Ezután jég/NH₄Cl keverékbe öntjük, némi conc. aq. NH₃ hozzáadásával, és szobahőmérsékleten hagyjuk, amíg a jég el nem olvad. A keton részben lebeg, részben az aljára kerül. Benzollal extraháljuk.
A hozam ingadozik, de ritkán esik 55% alá.
9. Alfa-bromo-(o-klórfenil)-ciklopentil-keton
40g keton 70ml CCl₄-ban feloldjuk, és hólyagos hűtés mellett 48g dioxán-dibromid 50ml dioxánban oldott 48g dioxán-dibromidjához adjuk, és RT-n 30 percig keverjük. Ezután 30ml vizet adunk hozzá, és az oldatot Na₂CO₃ aq-val semlegesre mossuk. Ez a brómketon némi preciptációjához vezethet, amely a CCl₄-ban marad. Az oldószert eltávolítjuk, így 47 g (85%) brómketont kapunk.
10. (1-hidroxi-ciklopentil)-(o-klórfenil)-N-metilketimin
45g fenti brómketont 50ml benzolban feloldunk, hozzáadunk 50ml trietilamint (a HBr semlegesítéséhez 17g/23ml szükséges, de 2x feleslegben használjuk). Az oldatot ezután telítjük 5g metilaminnal, amelyet 15g MeNH₂-HCl telített oldatának 10g NaOH-ra való csepegtetésével kapunk, NaOH-n keresztül szárítjuk. A rxn-t 1 napig hagyjuk állni, majd az oldószereket szívóvákuumban eltávolítjuk, így 30 g (80%) metilketimint kapunk.
11. Ketamin
10g metilketimint 100ml undekánban feloldunk, és 195°C-on 3-4 órán át forraljuk. A ketamint 20%-os HCl-lel extraháljuk. A savas kivonatot lúgosítjuk és DCM-mel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, így a termék olajként keletkezik, amely gyorsan kikristályosodik. Tisztítható átkristályosítással pentán/éterből vagy hexán/éterből.
A hozam közel mennyiségi.
Last edited: