Uso clinico della cannabis

[Brain]

La cannabis contiene circa 500 molecole, in 18 classi chimiche, tra cui circa 100 composti di origine vegetale (fitocannabinoidi), terpeni e flavonoidi. I fitocannabinoidi più caratterizzati sono il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD).

Il cannabinoide principale è il delta-9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), ampiamente conosciuto per i suoi effetti psicoattivi. Le piante di cannabis con un alto contenuto di Δ9-THC sono chiamate marijuana, mentre le piante di cannabis con un alto contenuto di cannabidiolo (CBD) e poco o nessun contenuto di Δ9-THC sono conosciute come canapa. Il CBD ha effetti psicotropi meno potenti.

Altri cannabinoidi includono il Δ9-tetraidrocannabinolo e altri cannabinoidi meno studiati, tra cui il cannabinolo (CBD) e la ∆8-tetraidrocannabivarina.

Sistema endocannabinoide
Il sistema endocannabinoide è un diffuso sistema di segnalazione lipidica con un'ampia gamma di funzioni regolatorie nell'organismo.

Il sistema è costituito dai recettori dei cannabinoidi 1 (CB1) e 2 (CB2) e dai ligandi di segnalazione endogeni, N-arachidonil-etanolamide (AEA) e sn-2-arachidonoil-glicerolo (2-AG).

Recettore CB1

• È il recettore accoppiato a proteine G più comune nel cervello e si trova principalmente negli assoni e nelle terminazioni nervose presinaptiche.
• Il recettore è particolarmente abbondante nella neocorteccia, nell'ippocampo, nei gangli basali, nel cervelletto e nel tronco encefalico.
• È presente anche in alcuni siti non del sistema nervoso centrale

Recettore CB2

• Si trovano principalmente in periferia, dove influenzano le citochine e la migrazione cellulare.
• Nel SNC, l'espressione dei recettori CB2 è associata all'infiammazione e si localizza principalmente nella microglia.

L'attivazione dei recettori CB1 nel terminale nervoso presinaptico provoca:

• Attivazione dei canali del potassio e chiusura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti.
• Iperpolarizzazione del terminale presinaptico (nota come soppressione dell'inibizione indotta dalla depolarizzazione (DSI)).
• L'iperpolarizzazione inibisce direttamente il rilascio di neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori, come glutammato, acetilcolina e dopamina.
• Soppressione indiretta di altri neurotrasmettitori, tra cui serotonina, N-metil-D-aspartato (NMDA), oppiacei e acido γ-aminobutirrico (GABA).
• L'inibizione dell'iperattivazione dei suddetti neurotrasmettitori fornisce quindi una neuroprotezione contro l'eccitotossicità.

Attualmente è stato osservato che gli endocannabinoidi regolano, direttamente e indirettamente, diversi importanti processi fisiologici:
Appetito e digestione.

• Metabolismo energetico
• Termogenesi
• Funzione immunitaria e infiammazione
• Funzione cardiovascolare.
• Sviluppo neurale
• Plasticità sinaptica, apprendimento e memoria
• Dolore e nocicezione
• Movimento e comportamento psicomotorio
• Cicli sonno/veglia
• Regolazione dello stress e delle emozioni

Farmacologia clinica dei cannabinoidi
Gran parte delle informazioni sulla farmacologia clinica dei cannabinoidi è stata realizzata utilizzando il cannabinoide esogeno, Δ9-THC, e i suoi effetti durante il consumo di cannabis a scopo ricreativo.

Farmacodinamica
I cannabinoidi studiati includono principalmente il Δ9-THC, ma ci sono state alcune ricerche su CBD, cannabinolo (CBN), cannabigerolo (CBG) e tetraidrocannabivarina (THCV):

Δ9-THC.

• Il Δ9-THCassomiglia all'anandamide per l'affinità con il CB1 ed è un agonista parziale dei recettori CB1, anche se con un'efficacia inferiore rispetto all'anandamide.
• Efficacia ancora minore per i recettori CB2 rispetto a quelli CB1.
• Come agonista parziale, a seconda del livello di espressione e dell'efficienza di accoppiamento di questi recettori, il THC li attiverà o bloccherà la loro attivazione da parte di altri cannabinoidi.
• È responsabile degli effetti psicoattivi della marijuana. Le proprietà psicoattive sono mediate dal recettore CB1.
• Ha anche forti proprietà antiossidanti, più potenti dell'α-tocoferolo e dell'ascorbato.
• Ha anche qualità neuroprotettive.

CBD.

• Non ha una psicoattività rilevabile e ha una bassa affinità con i recettori CB1 o CB2.
• Anche se ha una bassa affinità per questi recettori, recenti prove suggeriscono il suo ruolo di antagonista del CB2 attraverso l'agonismo inverso del recettore CB2. L'antagonismo CB2 contribuisce all'attività antinfiammatoria attraverso l'inibizione della migrazione delle cellule immunitarie.
• Si suggerisce che abbia attività antinfiammatoria, analgesica, anti-nausea, anti-emetica, anti-psicotica e ansiolitica.

11-idrossi-▵9-THC: è il principale metabolita attivo del THC e, in parte, responsabile degli effetti psicoattivi del THC.

CBN: è prodotto dalla reazione ossidativa del Δ9 -THC e mostra alcune proprietà immunosoppressive.

CBG: ha una parziale attività agonista dei recettori CB1 e CB2 ed è associato a proprietà analgesiche e antinfiammatorie.

THCV: agisce come antagonista dei recettori CB1 e agonista parziale dei recettori CB2 e può avere alcune proprietà anticonvulsivanti.

Cannabicromene - nessuna proprietà psicoattiva

Sebbene THC e CBD agiscano attraverso i recettori CB1 e CB2, sono probabili diverse azioni farmacologiche aggiuntive.

Farmacocinetica
Le informazioni farmacocinetiche sui cannabinoidi, tuttavia, si riferiscono quasi esclusivamente al suo principale componente, il Δ9-THC. Ha un'attività agonista parziale su entrambi i recettori CB1 e CB2 e ha attività su recettori non CB e altri bersagli in tutto il corpo.

• Fumo - Inizio d'azione più rapido (entro pochi minuti), livelli ematici di cannabinoidi più elevati e breve durata degli effetti farmacodinamici.
• Vaporizzazione - Concentrazioni plasmatiche paragonabili a quelle ottenute fumando cannabis; tuttavia, l'assorbimento è un po' più rapido.
• Somministrazione orale - Inizio d'azione più lento, livelli ematici di picco dei cannabinoidi più bassi e durata degli effetti farmacodinamici molto più lunga.
• Il Δ9-THCè altamente lipofilo e si distribuisce nel tessuto adiposo, nel fegato, nei polmoni e nella milza.
• Tuttavia, la quantità di Δ9-THC rilasciata dai prodotti a base di cannabis non è uniforme e ciò rappresenta una variabile significativa nella valutazione della farmacocinetica della droga.
• L'emivita del Δ9-THC per un consumatore non frequente è di 1,3 giorni e di 5-13 giorni per i consumatori frequenti.
• Anche ladistribuzione del Δ9-THC nell'organismo dipende dal tempo, ma inizia subito dopo l'assorbimento.
• La maggior parte del metabolismo dei cannabinoidi avviene nel fegato e vengono prodotti diversi metaboliti; tuttavia, ciò dipende dalla qualità del preparato e dalla via di somministrazione. Ad esempio, il Δ9-THC viene metabolizzato nel fegato mediante idrossilazione e ossidazione microsomiale catalizzata dagli enzimi del complesso del citocromo P450 (CYP).

Prodotti medicinali a base di cannabis
Sul mercato sono presenti circa 150 prodotti a base di cannabis terapeutica non approvati, che devono rispettare gli standard australiani per la cannabis terapeutica.

• I prodotti a prevalenza di CBD (CBD puro ≥98%) sono Schedule 4 [farmaci soggetti a prescrizione medica se prescritti a pazienti con condizioni che richiedono una supervisione medica].
• Al contrario, i prodotti a base di THC sono farmaci controllati di cui alla Tabella 8 [il che significa che le prescrizioni richiedono l'approvazione del dipartimento della salute dello Stato o del territorio, poiché il THC è classificato come droga da dipendenza].

Molti prodotti contengono diversi rapporti tra CBD e THC, ad esempio 10:1, 20:1 o 50:1.

Alcuni prodotti contengono CBD o THC da soli come ingredienti farmaceutici attivi (API) altamente purificati, spesso chiamati isolati. Queste formulazioni non contengono altri cannabinoidi, terpeni o flavonoidi.

Altri prodotti contengono CBD e/o THC con uno spettro completo di componenti della pianta di cannabis, tra cui altri fitocannabinoidi (ad esempio cannabicromene, cannabigerolo, acido ∆9-tetraidrocannabinolico o acido cannabidiolico) nonché terpeni e flavonoidi, che possono avere effetti terapeutici. Per accertare con precisione il contenuto del prodotto a base di cannabis medicinale, è possibile richiedere al produttore un certificato di analisi. Le dosi terapeutiche giornaliere di CBD sono in genere comprese tra 50 mg e 1500 mg, superiori a quelle del THC, che sono comprese tra 5 mg e 20 mg.

Gli unici farmaci a base di cannabis registrati dalla TGA australiana sono il Nabiximols (Sativex) e il CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Questo estratto specificamente formulato si presenta sotto forma di spray oro-mucoso con un picco medio di concentrazione plasmatica entro 2 - 4 ore.
• 80 mg di estratto (nabiximoli) in olio di menta piperita di Cannabis sativa L., folium cum flore (foglia e fiore di Cannabis), corrispondenti a 27 mg di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e 25 mg di cannabidiolo (CBD) e a quantità minori di altri cannabinoidi (56 mg di cannabinoidi totali).
• È indicato per il trattamento della spasticità associata alla sclerosi multipla.

Epidyolex.

• Per via orale tramite siringa.
• Indicato per il trattamento delle epilessie infantili intrattabili.
• Epidyolex contiene 100 mg di CBD/ml di olio di sesamo ed è privo di THC.
• L'Epidyolex è stato recentemente inserito nel Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) e il governo australiano ne sovvenziona il costo.

Altri farmaci a base di cannabis che sono stati registrati dalle autorità di regolamentazione al di fuori dell'Australia, ma non sono registrati in Australia, includono:

Dronabinol (Marinol).

• Un isomero del THC che si presenta come una preparazione a base di olio che può essere somministrata come capsula o liquido. Il nome "dronabinol" è usato per il delta-9-tetraidrocannabinolo puro, derivato sinteticamente, piuttosto che per il delta-9-tetraidrocannabinolo estratto presente nel Sativex.
• Registrato dalla FDA per il trattamento dell'anoressia nei pazienti affetti da AIDS e per la gestione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia nei casi in cui i trattamenti anti-nausea standard hanno fallito.

Nabilone.

• Analogo sintetico dei cannabinoidi per somministrazione orale che raggiunge il picco di concentrazione plasmatica in 1-4 ore.
• Prodotto sinteticamente e registrato negli Stati Uniti dalla FDA per la gestione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia.

Uso della cannabis nelle malattie mentali

Disturbi d'ansia

L'interazione con il recettore CB1 ha un effetto modulante su:

• Trasmissione GABAergica e Glutamatergica
• Asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
• Attivazione del sistema immunitario
• Neuroplasticità.
• Gli effetti ansiolitici (e antidepressivi) possono essere mediati anche dagli effetti serotoninergici del CBD attraverso l'attivazione dei recettori 5-HT1A e dall'agonismo dei recettori CB1 del THC.
• Si ipotizza anche una modulazione delle aree cerebrali limbiche e paralimbiche.
• Il CBD può inibire parzialmente gli effetti psicoattivi del THC, provocando ansiolisi.
• Gli studi non mostrano una relazione causale tra ansia e consumo di cannabis.
• Un piccolo studio ha mostrato benefici nel disturbo d'ansia sociale.
• Nell'ansia sociale, il pre-trattamento con CBD ha ridotto significativamente l'ansia, il deterioramento cognitivo e il disagio nelle prestazioni di parola del gruppo di ansiosi sociali e ha diminuito significativamente l'iperallergia nel loro discorso anticipatorio rispetto al gruppo placebo.

DISTURBO DA STRESS

Ci sono alte concentrazioni di recettori endocannabinoidi nella corteccia prefrontale, nell'amigdala, nel PAG e nell'ippocampo, che hanno quindi un ruolo nell'acquisizione e nell'estinzione della paura.

Un piccolo studio retrospettivo su 80 pazienti che analizzava i sintomi del PTSD ha identificato una riduzione superiore al 75% dei punteggi dei sintomi della Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS) quando i pazienti con PTSD facevano uso di cannabis rispetto a quando non ne facevano uso. Ulteriori studi sono in corso.

Il nabilone è stato efficace nel ridurre gli incubi nel PTSD, ma si sono verificate recidive dopo la cessazione.

• Dose nel PTSD: 5 mg 1 ora prima di andare a letto e titolazione fino a 4,0 mg.
• La tollerabilità è stata mista.
• La sicurezza a lungo termine non è stata stabilita
• Cautela nei pazienti con psicosi o BPAD.

Depressione

• I potenziali effetti antidepressivi sono mediati dalla modulazione del sistema endocannabinoide e del recettore 5-HT1A.
• I risultati dell'uso dei cannabinoidi nella depressione sono contrastanti.
• Uno studio che ha coinvolto pazienti oncologici con l'uso di nabiximoli ha mostrato una riduzione significativa dell'umore per coloro che hanno usato la dose più alta (11-16 spruzzi al giorno) rispetto al placebo.
• A causa di una relazione causale tra cannabis e depressione, le dosi più elevate di THC dovrebbero essere evitate nelle persone con disturbo depressivo maggiore (MDD) o umore basso.
• Nonostante i potenziali danni, un'indagine trasversale sui consumatori di cannabis terapeutica (1429 consumatori) ha mostrato che circa il 50% la usa per la depressione e il 58% per l'ansia con un'efficacia percepita e come sostituto delle prescrizioni farmaceutiche.

Insonnia

• È stato condotto un solo studio RCT sull'insonnia cronica. Lo studio ha dimostrato che due settimane di somministrazione notturna per via sublinguale di un estratto di cannabinoidi (ZTL-101) sono state ben tollerate e hanno migliorato i sintomi dell'insonnia e la qualità del sonno in individui con sintomi di insonnia cronica.
• I cannabinoidi mostrano effetti benefici secondari sul sonno in pazienti con dolore, ansia e PTSD, ma l'evidenza è debole.

Psicosi e schizofrenia

• Il THC, il componente psicoattivo e agonista del recettore CB1, è fortemente associato alla psicosi e i dati suggeriscono una relazione causale.
• I dati provenienti da 11 siti in Europa e Brasile, che hanno coinvolto pazienti con psicosi al primo episodio, hanno mostrato che il consumo quotidiano di cannabis è associato a un aumento delle probabilità di un disturbo psicotico rispetto a chi non ne ha mai fatto uso, con probabilità quasi cinque volte maggiori per l'uso quotidiano di tipi di cannabis ad alta potenza di THC.
• L'esposizione al THC aumenta la dopamina e il glutammato extracellulari e diminuisce le concentrazioni di GABA nella corteccia prefrontale, con aumenti del glutammato striatale legati alla psicosi acuta indotta dalla cannabis.
• Il cannabidiolo (CBD), invece, non attiva fortemente il recettore CB1, contribuendo ai suoi minimi effetti psicomimetici negativi.
• Il CBD migliora indirettamente la segnalazione endogena dell'anandamide inibendo la degradazione intracellulare dell'anandamide catalizzata dall'enzima amido idrolasi degli acidi grassi (FAAH), che contribuisce agli effetti antipsicotici.
• Meccanismi alternativi all'inibizione della FAAH che contribuiscono agli effetti antipsicotici includono interazioni con i recettori della serotonina 5-HT1A , i recettori GPR55 e i recettori transienti del potenziale vanilloide-1.
• Il CBD ha dimostrato di essere benefico nei sintomi psicotici positivi e nella schizofrenia resistente al trattamento a dosi di 600-1500 mg/die. Alcuni studi hanno prescritto il CBD come coadiuvante e lo hanno confrontato da solo con gli antipsicotici. Il CBD è stato ben tollerato negli studi. Inoltre, l'aumento dei livelli di anandamide da parte del CBD è stato associato a un miglioramento clinico.
• Un recente RCT a dose singola ha rilevato che 600 mg di CBD hanno temporaneamente normalizzato l'attività cerebrale aberrante nelle aree paraippocampale, striatale e del mesencefalo, che è associata a un aumento del rischio di psicosi, offrendo un potenziale come agente protettivo nei giovani pazienti con rischio clinico elevato (CHR) di psicosi.
• Uno studio clinico in corso nel Regno Unito sta valutando l'efficacia di 600 mg di CBD al giorno per ridurre i sintomi della psicosi nei giovani ad alto rischio clinico di psicosi.

Disturbo bipolare

• L'uso di cannabis può aumentare il rischio di mania e disturbo bipolare, anche se le prove non sono così forti come nel caso della psicosi.
• I rapporti sull'uso del CBD sono contrastanti.
• Si ipotizza un ruolo degli agonisti dei recettori CB2 nella stabilizzazione dell'umore.
• DHD
• Un'analisi qualitativa delle discussioni sui forum online riguardanti l'uso di cannabis e l'ADHD ha mostrato che un quarto ha trovato la cannabis terapeutica nell'ADHD.
• Gli adulti con ADHD possono rappresentare un sottogruppo di individui che sperimentano una riduzione dei sintomi e nessun danno cognitivo in seguito all'uso di cannabinoidi, come dimostrato in un RCT pilota che ha utilizzato nabiximol (combinazione di cannabinoidi/terpeni) in spray oromucoso in 30 adulti con ADHD per 6 settimane .