In aprile, l'azienda biotecnologica Seaport Therapeutics, con sede a Boston, ha lanciato un progetto finanziato da venture da 100 milioni di dollari. L'evento ha segnato l'ingresso di un numero crescente di aziende che lavorano per ottimizzare i farmaci psichedelici per il trattamento di varie malattie mentali.
Gli "psichedelici di nuova generazione" sviluppati mirano a superare alcune delle limitazioni associate all'uso degli psichedelici classici per la terapia, ad esempio, della depressione o dei disturbi da uso di sostanze.
A maggio, Gilgamesh Pharmaceuticals, un'altra azienda che lavora su questi psichedelici, ha annunciato una collaborazione con il gigante farmaceutico AbbVie per sviluppare nuovi terapeutici per i disturbi mentali.
Gilgamesh riceverà un pagamento iniziale di 65 milioni di dollari da AbbVie, e il potenziale totale dell'accordo potrebbe raggiungere 1,95 miliardi di dollari in royalties e pagamenti di milestone, segnalando un crescente interesse in questo settore.
Gli psichedelici classici come la psilocibina, contenuta nei "funghi magici", la dimetil-triptamina (DMT), il principio attivo della bevanda psicoattiva sudamericana ayahuasca, e la dietilamide dell'acido lisergico (LSD), nota fin dagli anni '60, sono già in fase di sperimentazione come trattamenti per i disturbi mentali.
"Cinque anni fa, questo era un settore della scienza piuttosto insolito. Oggi si investono miliardi in queste iniziative e centinaia di aziende stanno sviluppando nuovi psichedelici " - osserva Sam Banister, cofondatore e responsabile scientifico di Psylo, un'azienda che lavora sulla prossima generazione di psichedelici.
Il crescente interesse per gli psichedelici è in gran parte dovuto alla notevole richiesta di soluzioni efficaci. L'Organizzazione Mondiale della Sanità riferisce che 280 milioni di persone nel mondo soffrono di depressione, mentre gli antidepressivi comunemente prescritti, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), spesso non sono abbastanza efficaci.
Il recente successo di Spravato (esketamina), uno degli enantiomeri della ketamina, ha dimostrato la necessità di nuove terapie. Il farmaco è stato approvato dalla FDA per il trattamento della depressione nel 2019 e l'anno scorso Johnson & Johnson ne ha ricavato vendite per 689 milioni di dollari.
"Cinque anni fa, questo era un settore della scienza piuttosto insolito. Oggi si investono miliardi in queste iniziative e centinaia di aziende stanno sviluppando nuovi psichedelici " - osserva Sam Banister, cofondatore e responsabile scientifico di Psylo, un'azienda che lavora sulla prossima generazione di psichedelici.
Il crescente interesse per gli psichedelici è in gran parte dovuto alla notevole richiesta di soluzioni efficaci. L'Organizzazione Mondiale della Sanità riferisce che 280 milioni di persone nel mondo soffrono di depressione, mentre gli antidepressivi comunemente prescritti, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), spesso non sono abbastanza efficaci.
Il recente successo di Spravato (esketamina), uno degli enantiomeri della ketamina, ha dimostrato la necessità di nuove terapie. Il farmaco è stato approvato dalla FDA per il trattamento della depressione nel 2019 e l'anno scorso Johnson & Johnson ne ha ricavato vendite per 689 milioni di dollari.
Tuttavia, gli effetti psicoattivi di queste sostanze comportano alcune difficoltà. Ad esempio, la creazione di un placebo affidabile per gli studi clinici in cieco può essere difficile perché i pazienti avrebbero difficoltà a confondere una pillola di zucchero con una dose di LSD. Inoltre, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per diverse ore mentre sono sotto l'effetto delle droghe, il che rende questi studi difficili e costosi.
Per evitare i problemi sopra citati, alcune aziende stanno modificando gli psichedelici per creare "viaggi" più brevi o più blandi che non richiedano un monitoraggio intensivo dei pazienti. Altre, come la Seaport, stanno riprogettando le molecole per eliminare completamente gli effetti psichedelici, pur mantenendo l'efficacia terapeutica.
"Molti pazienti provano ansia durante questi viaggi e non vogliono rivivere l'esperienza " - afferma Aaron Koenig, direttore medico della Delix Therapeutics di Boston.
Per evitare i problemi sopra citati, alcune aziende stanno modificando gli psichedelici per creare "viaggi" più brevi o più blandi che non richiedano un monitoraggio intensivo dei pazienti. Altre, come la Seaport, stanno riprogettando le molecole per eliminare completamente gli effetti psichedelici, pur mantenendo l'efficacia terapeutica.
"Molti pazienti provano ansia durante questi viaggi e non vogliono rivivere l'esperienza " - afferma Aaron Koenig, direttore medico della Delix Therapeutics di Boston.
Alcuni ricercatori ritengono che le esperienze psichedeliche siano importanti per ottenere miglioramenti a lungo termine della salute mentale, ma non è ancora chiaro se gli effetti terapeutici possano essere mantenuti senza i necessari trip. " Questa è una domanda che non ha trovato risposta sul campo " - afferma Andrew Kruegel, direttore scientifico e cofondatore di Gilgamesh.
Banister osserva che le aziende che sviluppano psichedelici di nuova generazione stanno adottando approcci diversi per ottimizzare le loro molecole.
"La mia osservazione è che ogni azienda sceglie il proprio percorso" - afferma. Ciò può essere dovuto non solo alla mancanza di consenso scientifico sul ruolo del trip psichedelico, ma dimostra anche la diversità degli approcci in un campo che ha affrontato progressi farmaceutici limitati dall'avvento degli SSRI negli anni '80 e '90.
Gli psichedelici rappresentano una classe di composti ampia e diffusa. I loro effetti psicoattivi, tra cui allucinazioni e sensazioni di dissociazione, variano notevolmente a seconda del tipo di composto e della dose.
Banister osserva che le aziende che sviluppano psichedelici di nuova generazione stanno adottando approcci diversi per ottimizzare le loro molecole.
"La mia osservazione è che ogni azienda sceglie il proprio percorso" - afferma. Ciò può essere dovuto non solo alla mancanza di consenso scientifico sul ruolo del trip psichedelico, ma dimostra anche la diversità degli approcci in un campo che ha affrontato progressi farmaceutici limitati dall'avvento degli SSRI negli anni '80 e '90.
Gli psichedelici rappresentano una classe di composti ampia e diffusa. I loro effetti psicoattivi, tra cui allucinazioni e sensazioni di dissociazione, variano notevolmente a seconda del tipo di composto e della dose.
"Possono variare da un leggero sballo, simile agli effetti del caffè, a un'esperienza completa di LSD, in cui ci si sente connessi a qualcosa di divino", spiega Jesper Christensen, un chimico medicinale dell'Università di Copenhagen che sta sviluppando psichedelici di nuova generazione presso la sua azienda Lophora.
Molti psichedelici hanno strutture molecolari simili. La maggior parte di essi attiva il recettore della serotonina 5-HT 2A, che sembra svolgere un ruolo importante nei loro effetti. Al contrario, la ketamina agisce come antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), spesso bersaglio degli anestetici.
Il settore delle droghe psichedeliche continua a crescere. "Abbiamo registrato circa 150 progetti di sviluppo di farmaci basati su vari psichedelici " - afferma Jasparam Kaur, senior business analyst di Roots Analysis, una società di ricerca con sede a Chandigarh, in India.
Secondo un recente rapporto di Roots, le aziende del settore hanno raccolto oltre 3,5 miliardi di dollari dal 2017 e si prevede che il mercato terapeutico degli psichedelici potrebbe raggiungere i 6,7 miliardi di dollari entro il 2030.
Molti psichedelici hanno strutture molecolari simili. La maggior parte di essi attiva il recettore della serotonina 5-HT 2A, che sembra svolgere un ruolo importante nei loro effetti. Al contrario, la ketamina agisce come antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), spesso bersaglio degli anestetici.
Il settore delle droghe psichedeliche continua a crescere. "Abbiamo registrato circa 150 progetti di sviluppo di farmaci basati su vari psichedelici " - afferma Jasparam Kaur, senior business analyst di Roots Analysis, una società di ricerca con sede a Chandigarh, in India.
Secondo un recente rapporto di Roots, le aziende del settore hanno raccolto oltre 3,5 miliardi di dollari dal 2017 e si prevede che il mercato terapeutico degli psichedelici potrebbe raggiungere i 6,7 miliardi di dollari entro il 2030.
Uno dei pionieri nel campo degli psichedelici classici è Lykos Therapeutics di San Jose, California. L'azienda ha completato due studi clinici di Fase 3 con la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA) per la psicoterapia assistita da farmaci per il disturbo post-traumatico da stress (PTSD) e ha presentato alla FDA una domanda di sperimentazione per nuovi farmaci, che è ora in fase di revisione. Sebbene l'MDMA non sia uno psichedelico tradizionale, viene spesso considerato tale.
Al secondo posto troviamo la Compass Pathways di Londra, che sta testando la psilocibina in due studi di Fase 3 per la depressione resistente al trattamento, e la Mind Medicine, un'azienda biotecnologica con sede a New York che a marzo ha pubblicato risultati positivi di Fase 2b per il suo analogo dell'LSD MM120, indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Entrambi i farmaci hanno ricevuto lo status di "terapia innovativa" dalla FDA.
Robert Malenka dell'Università di Stanford osserva: "Sono entusiasta del potenziale terapeutico di queste sostanze, ma allo stesso tempo ritengo necessario trattarle con cautela". Egli sottolinea la mancanza di dati scientifici disponibili su queste tecniche e aggiunge che "le prove effettive di attività terapeutica rimangono limitate".
Al secondo posto troviamo la Compass Pathways di Londra, che sta testando la psilocibina in due studi di Fase 3 per la depressione resistente al trattamento, e la Mind Medicine, un'azienda biotecnologica con sede a New York che a marzo ha pubblicato risultati positivi di Fase 2b per il suo analogo dell'LSD MM120, indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Entrambi i farmaci hanno ricevuto lo status di "terapia innovativa" dalla FDA.
Robert Malenka dell'Università di Stanford osserva: "Sono entusiasta del potenziale terapeutico di queste sostanze, ma allo stesso tempo ritengo necessario trattarle con cautela". Egli sottolinea la mancanza di dati scientifici disponibili su queste tecniche e aggiunge che "le prove effettive di attività terapeutica rimangono limitate".
Ci sono anche dubbi sul rapporto costo-efficacia, poiché i pazienti richiedono una stretta supervisione da parte dei terapisti durante il trattamento.
"In Australia, il costo della terapia con MDMA o psilocibina per un singolo paziente può aggirarsi intorno ai 20.000-30.000 dollari australiani per un ciclo di trattamento di diversi mesi " - commenta Banister.
Problemi simili valgono per la psilocibina, dato che una sessione terapeutica può durare fino a otto ore.Ciò è dovuto alla necessità di metabolizzare la psilocibina nell'organismo per produrre psilocina, il principio attivo che agisce sul recettore 5-HT 2A.
Cybin, con sede a Toronto, sta sviluppando un analogo della psilocibina, CYB003, che non richiede l'attivazione metabolica. Hanno sostituito alcuni atomi di idrogeno della molecola con l'isotopo più pesante del deuterio, che ne rallenta il decadimento. Il risultato è un'esperienza psichedelica più controllata: sebbene il farmaco richieda ancora un supporto psicoterapeutico, la sessione dura solo 4-6 ore.
Cybin ha completato una sperimentazione di Fase II di CYB003 per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, utilizzando dosi più basse rispetto alla psilocibina classica. A marzo, l'azienda ha presentato i dati che dimostrano come CYB003 fornisca effetti antidepressivi significativi e più duraturi rispetto a quelli degli SSRI.
"Dopo quattro mesi e mezzo, abbiamo visto che la maggior parte dei pazienti continua a rispondere e rimane in remissione " - afferma Amir Inamdar, Chief Medical Officer di Cybin. CYB003 ha ottenuto lo status di terapia innovativa e inizierà presto la sperimentazione di Fase 3, con 150 milioni di dollari raccolti a marzo.
Cybin sta anche lavorando a un analogo del DMT, CYB004. Quando viene somministrata per via endovenosa, la DMT si metabolizza rapidamente e provoca un intenso trip della durata di meno di 20 minuti, che potrebbe non essere sufficiente per un trattamento completo. Al contrario, una singola iniezione di CYB004 induce un trip di 90 minuti, e la Cybin sta per iniziare l'arruolamento dei partecipanti a uno studio di Fase II di un prodotto mirato al trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.
Un'altra preoccupazione è che alcuni psichedelici tradizionali attivano anche il recettore 5-HT 2B, presente nel tessuto cardiaco e che può causare problemi cardiaci a lungo termine. Lophora, una società guidata da Christensen, sta cercando di risolvere questo problema con il suo composto LPH-5, un derivato della feniletilammina che mostra un'elevata selettività per il 5-HT 2A rispetto al 5-HT 2B.
"Dopo quattro mesi e mezzo, abbiamo visto che la maggior parte dei pazienti continua a rispondere e rimane in remissione " - afferma Amir Inamdar, Chief Medical Officer di Cybin. CYB003 ha ottenuto lo status di terapia innovativa e inizierà presto la sperimentazione di Fase 3, con 150 milioni di dollari raccolti a marzo.
Cybin sta anche lavorando a un analogo del DMT, CYB004. Quando viene somministrata per via endovenosa, la DMT si metabolizza rapidamente e provoca un intenso trip della durata di meno di 20 minuti, che potrebbe non essere sufficiente per un trattamento completo. Al contrario, una singola iniezione di CYB004 induce un trip di 90 minuti, e la Cybin sta per iniziare l'arruolamento dei partecipanti a uno studio di Fase II di un prodotto mirato al trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.
Un'altra preoccupazione è che alcuni psichedelici tradizionali attivano anche il recettore 5-HT 2B, presente nel tessuto cardiaco e che può causare problemi cardiaci a lungo termine. Lophora, una società guidata da Christensen, sta cercando di risolvere questo problema con il suo composto LPH-5, un derivato della feniletilammina che mostra un'elevata selettività per il 5-HT 2A rispetto al 5-HT 2B.
L'azienda ha diversi analoghi che sono stati testati su diversi recettori e i risultati degli esperimenti sui ratti dimostrano che LPH-5 può avere un effetto antidepressivo potente e prolungato. Lophora prevede di avviare una sperimentazione di fase I di LPH-5 per la depressione resistente al trattamento, utilizzando l'elettroencefalogramma per valutare gli effetti del farmaco. Christensen ritiene che le dosi terapeutiche non dovrebbero indurre il trip nei pazienti, sulla base di esperimenti condotti sui topi.
Alcune aziende ritengono di poter ridurre o eliminare gli effetti psicoattivi senza perdere le proprietà terapeutiche. Ad esempio, Gilgamesh applica questo approccio alla ketamina, alla DMT e alla psilocibina. Nel caso della ketamina, gli effetti dissociativi richiedono il monitoraggio del paziente. Gilgamesh ha quindi sviluppato un analogo della ketamina, GM-1020, che non provoca effetti dissociativi e ha una biodisponibilità orale migliore della ketamina stessa.
Dopo il successo della sperimentazione di Fase 1 dello scorso anno, a marzo il GM-1020 ha iniziato la Fase 2 per il trattamento del disturbo depressivo maggiore." Speriamo che gli effetti collaterali siano abbastanza limitati da permettere al paziente di utilizzarlo a casa " - dice Kruegel.
Alcune aziende ritengono di poter ridurre o eliminare gli effetti psicoattivi senza perdere le proprietà terapeutiche. Ad esempio, Gilgamesh applica questo approccio alla ketamina, alla DMT e alla psilocibina. Nel caso della ketamina, gli effetti dissociativi richiedono il monitoraggio del paziente. Gilgamesh ha quindi sviluppato un analogo della ketamina, GM-1020, che non provoca effetti dissociativi e ha una biodisponibilità orale migliore della ketamina stessa.
Dopo il successo della sperimentazione di Fase 1 dello scorso anno, a marzo il GM-1020 ha iniziato la Fase 2 per il trattamento del disturbo depressivo maggiore." Speriamo che gli effetti collaterali siano abbastanza limitati da permettere al paziente di utilizzarlo a casa " - dice Kruegel.
Gilgamesh sta anche utilizzando l'apprendimento automatico per analizzare i video dei topi durante gli esperimenti per valutare con precisione i loro movimenti. Utilizza sonde Neuropixels per monitorare la risposta di centinaia di neuroni ai farmaci, con una risoluzione più elevata rispetto ai tradizionali elettroencefalogrammi.
L'azienda sta inoltre sviluppando GM-2505, un agonista 5-HT 2A strutturalmente simile alla psilocibina e alla DMT. GM-2505 ha completato gli studi di Fase 1 alla fine dell'anno scorso e prevede di iniziare quest'anno gli studi di Fase 2 per il trattamento del disturbo depressivo maggiore.
Gli effetti psichedelici del farmaco durano dai 60 ai 90 minuti, dando ai pazienti il tempo sufficiente per "esplorare lo stato alterato di coscienza necessario per un'efficacia a lungo termine", secondo Kruegel. Tuttavia, in questo modo si raggiungono limiti di controllo accettabili per il sistema sanitario.
Tuttavia, Gilgamesh sta anche studiando composti non allucinogeni per la loro capacità di influenzare la neuroplasticità. Questo processo si riferisce alla capacità del cervello di adattarsi e riorganizzare le proprie reti neurali. L'azienda spera che i suoi composti "neuroplastogenici" possano mantenere l'efficacia degli psichedelici tradizionali, eliminare gli effetti allucinogeni ed essere sicuri per i pazienti non controllati.
"Se funziona, l'assorbimento di queste terapie sarà molto più facile ", osserva Kruegel, aggiungendo che tali farmaci possono essere utilizzati come qualsiasi altro medicinale.
Gli analoghi non allucinogeni degli psichedelici sono sicuri anche per le persone affette da schizofrenia o demenza, afferma Kurt Rasmussen, CSO di Delix. Negli studi di fase 1 del loro farmaco DLX-001, che è un neuroplastogeno, i risultati non hanno mostrato effetti allucinogeni. Negli animali da laboratorio, DLX-001 e altri neuroplastogeni di Delix stimolano la ricrescita dei dendriti danneggiati, necessari ai neuroni per comunicare.
Gli esperimenti sugli animali hanno anche confermato che DLX-001 attiva i recettori 5-HT 2A, ma non 5-HT 2B, che è associato a rischi cardiaci. Il farmaco è in preparazione per la sperimentazione di fase 2 per il trattamento della depressione entro il 2025.
Anche Seaport, con sede a Boston, sta sviluppando neuroplastogeni per il trattamento della depressione e dei disturbi d'ansia. " Il nostro concetto si basa sul fatto che non è necessario sperimentare un viaggio psichedelico per ottenere gli effetti benefici di questi agenti " - afferma il fondatore e presidente Steve Paul.
Uno dei farmaci candidati dell'azienda è l'analogo dell'LSD non allucinogeno SPT-348. Sebbene l'LSD sia di per sé un agonista 5-HT 2A, il suo tasso di metabolismo nel fegato varia da paziente a paziente, rendendo difficile determinare la dose ottimale. Pertanto, Seaport ha collegato il suo analogo dell'LSD a un nuovo sistema di somministrazione noto come Glyph per evitare il metabolismo nel fegato. Grazie a uno speciale linker, il farmaco si lega al trigliceride, che viene assorbito attraverso il sistema linfatico intestinale, entrando nel flusso sanguigno prima di rilasciare il principio attivo.
Gli studi clinici con gli psichedelici classici spesso devono affrontare il problema del placebo, ma SPT-348 può evitare questa difficoltà. "Dal momento che non abbiamo esperienza di psichedelici, questa opportunità di fare uno studio controllato con placebo penso sia utile " - sottolinea Paul.
In Australia, Psylo utilizza modelli computazionali per studiare l'interazione di centinaia di milioni di molecole con il recettore 5-HT 2A e ha sviluppato migliaia di potenziali candidati sulla base dei dati. Il loro composto principale non allucinogeno PSYLO-100X non deriva dagli psichedelici classici e Banister preferisce chiamarlo "coadiuvante degli psichedelici". L'azienda sta attualmente conducendo studi tossicologici, ma prevede di avviare in futuro la sperimentazione di Fase I.
Anche Seaport, con sede a Boston, sta sviluppando neuroplastogeni per il trattamento della depressione e dei disturbi d'ansia. " Il nostro concetto si basa sul fatto che non è necessario sperimentare un viaggio psichedelico per ottenere gli effetti benefici di questi agenti " - afferma il fondatore e presidente Steve Paul.
Uno dei farmaci candidati dell'azienda è l'analogo dell'LSD non allucinogeno SPT-348. Sebbene l'LSD sia di per sé un agonista 5-HT 2A, il suo tasso di metabolismo nel fegato varia da paziente a paziente, rendendo difficile determinare la dose ottimale. Pertanto, Seaport ha collegato il suo analogo dell'LSD a un nuovo sistema di somministrazione noto come Glyph per evitare il metabolismo nel fegato. Grazie a uno speciale linker, il farmaco si lega al trigliceride, che viene assorbito attraverso il sistema linfatico intestinale, entrando nel flusso sanguigno prima di rilasciare il principio attivo.
Gli studi clinici con gli psichedelici classici spesso devono affrontare il problema del placebo, ma SPT-348 può evitare questa difficoltà. "Dal momento che non abbiamo esperienza di psichedelici, questa opportunità di fare uno studio controllato con placebo penso sia utile " - sottolinea Paul.
In Australia, Psylo utilizza modelli computazionali per studiare l'interazione di centinaia di milioni di molecole con il recettore 5-HT 2A e ha sviluppato migliaia di potenziali candidati sulla base dei dati. Il loro composto principale non allucinogeno PSYLO-100X non deriva dagli psichedelici classici e Banister preferisce chiamarlo "coadiuvante degli psichedelici". L'azienda sta attualmente conducendo studi tossicologici, ma prevede di avviare in futuro la sperimentazione di Fase I.
Banister fa notare che di recente le autorità di regolamentazione sono diventate più aperte agli studi clinici con le droghe psichedeliche, poiché vi sono prove crescenti che queste terapie possono aiutare i pazienti.
"Stiamo assistendo a un aumento dei disturbi mentali, esacerbati dalla pandemia COVID-19. Credo che gli psichedelici meritino una seconda possibilità " - ha dichiaratoSteffen Thirstrup, Chief Medical Officer dell'Agenzia Europea dei Medicinali, in una sessione online che riassume i risultati.
Nei prossimi anni, i risultati degli studi clinici di queste aziende potrebbero fare chiarezza sulla questione se le droghe psichedeliche possano avere effetti terapeutici senza inciampare. Un esito positivo potrebbe segnare un importante passo avanti nella neurofarmacologia. In caso di successo, i risultati potrebbero essere davvero significativi.
"Stiamo assistendo a un aumento dei disturbi mentali, esacerbati dalla pandemia COVID-19. Credo che gli psichedelici meritino una seconda possibilità " - ha dichiaratoSteffen Thirstrup, Chief Medical Officer dell'Agenzia Europea dei Medicinali, in una sessione online che riassume i risultati.
Nei prossimi anni, i risultati degli studi clinici di queste aziende potrebbero fare chiarezza sulla questione se le droghe psichedeliche possano avere effetti terapeutici senza inciampare. Un esito positivo potrebbe segnare un importante passo avanti nella neurofarmacologia. In caso di successo, i risultati potrebbero essere davvero significativi.