Introduzione
La metossetamina (nota anche come MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilammino)-2-(3-metossifenil)cicloesan-1-one) è un'arilcicloesilammina e un derivato dell'eticiclidina (PCE). Può anche essere considerata il β-cheto-derivato della 3-metossieticiclidina (3-MeO-PCE), o l'omologo N-etilico della metossimetamina (MXM) e della metossipropamina (MXPr). È strettamente correlata strutturalmente alla ketamina e più lontanamente alla PCP.
La sintesi della metossetamina è elementare, tranne l'ultimo stadio, che richiede un reattore a microonde. Il reattore a microonde può essere sostituito da un RBF a tre colli con termometro e condensatore a riflusso; la reazione deve avvenire in atmosfera inerte (è molto più semplice di quanto si pensi). Il 3-metossibenzonitrile ha subito la reazione di Grignard per formare il 3-metossifenil ciclopentilchetone (1). Un'ulteriore bromurazione ha portato all'alfa-bromo chetone (2) che è stato trattato con etilammina per formare la base di Schiff (3) e il riscaldamento finale ha fornito la metossetamina (4).
La sintesi della metossetamina è elementare, tranne l'ultimo stadio, che richiede un reattore a microonde. Il reattore a microonde può essere sostituito da un RBF a tre colli con termometro e condensatore a riflusso; la reazione deve avvenire in atmosfera inerte (è molto più semplice di quanto si pensi). Il 3-metossibenzonitrile ha subito la reazione di Grignard per formare il 3-metossifenil ciclopentilchetone (1). Un'ulteriore bromurazione ha portato all'alfa-bromo chetone (2) che è stato trattato con etilammina per formare la base di Schiff (3) e il riscaldamento finale ha fornito la metossetamina (4).
Apparecchiature e vetreria.
- Imbuto a goccia da 10 ml;
- Matracci a fondo tondo (RBF) da 100 ml e 50 ml o matracci a forma di pera;
- Reattore a microonde o RBF a tre colli da 10-50 ml con termometro da laboratorio (da 0 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio;
- Agitatore magnetico con superficie riscaldante;
- Condensatore a ricaduta;
- Becher 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Asta di vetro;
- Imbuto convenzionale;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,01 a 100 g);
- Aspiratore a getto d'acqua (opzionale);
- Kit percromatografia flash (opzionale);
- Pallone Buchner e imbuto (si può usare il filtro Schott al posto dell'imbuto Buchner) 100-500 ml;
- Pallone di azoto o di argon 10-20 L sono sufficienti;
- Imbuto separatore 200 ml e/o 500 ml;
- Bagnomaria e ghiaccio;
- Macchina Rotovap (opzionale);
- bacchetta di vetro e spatola.
Reagenti.
- Ciclopentilbromuro 0,6 g, 4 mmol;
- Tetraidrofurano (THF) 20 ml;
- Magnesio Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Iodio (I2) quantità cat;
- 3-Metossibenzonitrile 0,5 g, 3,8 mmol;
- Cloruro di ammonio (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Acqua distillata (H2O) 50 ml;
- Etere dietilico (Et2O) ~410 ml;
- Solfato di magnesio anidro (MgSO4) ~100 g;
- Acetato di etile (EtOAc) ~ 100 ml;
- Esano ~100 ml;
- Tetraclorometano (CCl4) 10 ml;
- Bromo (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Bicarbonato di sodio saturo (NaHCO3) aq., 15 ml
- Diclorometano (DCM) 110 ml;
- Etilammina (EtNH2) 5 ml;
- Decalina 2 ml;
- Acido cloridrico al 15% (HCl) 45 ml;
- Idrossido di sodio (NaOH) ~20 g;
- Alcool isopropilico (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Punto di fusione: 244,9 °C (sale cloridrico);
Peso molecolare: 247,33 g/mol;
Densità: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Numero CAS: 1239943-76-0;
Il cloridrato di MXE è solubile in etanolo fino a 10 mg/ml a 25 °C.
Procedura
Sintesi del ciclopentil-(3-(metossifenil)chetone (1)Una soluzione di ciclopentilbromuro (0,6 g, 4 mmol) in THF secco (5 ml) è stata aggiunta per via goccia a goccia tramite imbuto a goccia da 10 ml alla miscela di Mg (98 mg, 4,1 mmol) e I2 (quantità cat.) in THF secco (10 ml) sotto atmosfera di argon o azoto a temperatura ambiente in 100 ml di RBF. La miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 1 ora e poi raffreddata a 0 °C (bagno in acqua ghiacciata). Il 3-metossibenzonitrile (0,5 g, 3,8 mmol) in THF secco (5 ml) è stato aggiunto a goccia a 0 °C e la miscela di reazione è stata agitata per 72 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata trattata con NH4Cl (aq, 10 ml) saturo, diluita con acqua (50 ml) ed estratta con Et2O (3 x 60 ml). Lo strato organico è stato essiccato su MgSO4, filtrato e concentrato a pressione ridotta. L'ulteriore purificazione è avvenuta per cromatografia flash (EtOAc/Esano, 1:10). Ilcomposto ciclopentil-(3-metossifenil)-metanone (1) è stato isolato come liquido incolore (253 mg, resa 33%).
Sintesi del 1-Bromociclopentil-(3-metossifenil)chetone (2)
Il composto (1) (1 g, 4,9 mmol) è stato sciolto in CCl4 (5 ml) e Br2 (480 mg, 6 mmol) in CCl4 (5 ml) è stato aggiunto a goccia tramite imbuto a goccia da 10 ml a 0 °C in 50 ml di RBF. La miscela di reazione è stata agitata a RT per 30 minuti. La miscela di reazione è stata trattata con NaHCO3 saturo (aq., 15 ml) ed estratta con DCM (3 x 30 ml). Lo strato organico è stato essiccato su MgSO4, filtrato e concentrato sotto pressione ridotta per ottenere 1-bromociclopentil-(3-metossifenil)metanone (2) come liquido incolore (973 mg, resa 80%).
Il composto (1) (1 g, 4,9 mmol) è stato sciolto in CCl4 (5 ml) e Br2 (480 mg, 6 mmol) in CCl4 (5 ml) è stato aggiunto a goccia tramite imbuto a goccia da 10 ml a 0 °C in 50 ml di RBF. La miscela di reazione è stata agitata a RT per 30 minuti. La miscela di reazione è stata trattata con NaHCO3 saturo (aq., 15 ml) ed estratta con DCM (3 x 30 ml). Lo strato organico è stato essiccato su MgSO4, filtrato e concentrato sotto pressione ridotta per ottenere 1-bromociclopentil-(3-metossifenil)metanone (2) come liquido incolore (973 mg, resa 80%).
Sintesi di 1-((etilimino)(3-metossifenil)metil)ciclopentan-1-olo (3)
La miscela di composto (2) (0,9 g, 3,2 mmol) ed EtNH2 (5 ml) è stata agitata a 0 °C per 2 ore. È possibile effettuare la reazione in un matraccio da 50 ml o in un matraccio da 10 ml. L'etilammina è stata evaporata, l'Et2O è stata aggiunta al residuo e i solidi sono stati filtrati attraverso un matraccio Buchner e un imbuto (o un filtro Schott). Il filtrato è stato evaporato e il composto 1-((etilimino)(3-metossifenil)metil)ciclopentan-1-olo (3) è stato ottenuto come liquido giallastro (694 mg, resa 88%).
La miscela di composto (2) (0,9 g, 3,2 mmol) ed EtNH2 (5 ml) è stata agitata a 0 °C per 2 ore. È possibile effettuare la reazione in un matraccio da 50 ml o in un matraccio da 10 ml. L'etilammina è stata evaporata, l'Et2O è stata aggiunta al residuo e i solidi sono stati filtrati attraverso un matraccio Buchner e un imbuto (o un filtro Schott). Il filtrato è stato evaporato e il composto 1-((etilimino)(3-metossifenil)metil)ciclopentan-1-olo (3) è stato ottenuto come liquido giallastro (694 mg, resa 88%).
Sintesi della Metossetamina (4)
Il composto (3) (600 mg, 2,4 mmol) è stato sciolto in decalina (2 ml) e agitato 15 ore a 190 °C in un reattore a microonde o a semplice riscaldamento con mantello di amianto o alluminio, inoltre è necessario utilizzare palloni a fondo tondo da 10-50 ml con termometro, condensatore a ricadere e atmosfera inerte. La miscela di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente, diluita con DCM (20 ml) ed estratta con HCl al 15% (3 x 15 ml). Lo strato acquoso è stato separato, quindi è stato alcalinizzato con NaOH acquoso saturo (30 ml) ed estratto con Et2O (3 x 40 ml). Lo strato organico è stato essiccato su MgSO4, filtrato, trattato con una soluzione di HCl in Et2O (2 ml) e il solvente è stato evaporato. L'ulteriore purificazione è avvenuta per ricristallizzazione da alcol isopropilico. La metossetamina cloridrato è stata isolata come solido giallastro e confermata dall'analisi NMR (130 mg, resa 19%). Punto di fusione: 248 - 249 °C (isopropanolo).
Il composto (3) (600 mg, 2,4 mmol) è stato sciolto in decalina (2 ml) e agitato 15 ore a 190 °C in un reattore a microonde o a semplice riscaldamento con mantello di amianto o alluminio, inoltre è necessario utilizzare palloni a fondo tondo da 10-50 ml con termometro, condensatore a ricadere e atmosfera inerte. La miscela di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente, diluita con DCM (20 ml) ed estratta con HCl al 15% (3 x 15 ml). Lo strato acquoso è stato separato, quindi è stato alcalinizzato con NaOH acquoso saturo (30 ml) ed estratto con Et2O (3 x 40 ml). Lo strato organico è stato essiccato su MgSO4, filtrato, trattato con una soluzione di HCl in Et2O (2 ml) e il solvente è stato evaporato. L'ulteriore purificazione è avvenuta per ricristallizzazione da alcol isopropilico. La metossetamina cloridrato è stata isolata come solido giallastro e confermata dall'analisi NMR (130 mg, resa 19%). Punto di fusione: 248 - 249 °C (isopropanolo).
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