Introduzione
In questo argomento si apprende il modo più semplice per sintetizzare l'ossicodone dalla codeina. Esistono diversi percorsi di sintesi con più fasi, ma qui descrivo il più semplice. Questa procedura è semplice e veloce e utilizza solo reagenti molto disponibili. Potete trovare il metodo di estrazione della codeina nei seguenti argomenti: "Estrazione in acqua fredda della codeina dagli analgesici da banco" o questo "Sintesi della morfina dalla codeina".
Attrezzatura e vetreria.
- Pallone a fondo tondo da 250 mL.
- Pallone a fondo tondo a tre colli da 250 mL.
- Bagni di olio e acqua ghiacciata.
- Agitatore magnetico con superficie riscaldante.
- Bilancia da laboratorio (0,1 - 100 g è adatta).
- Pallone di azoto o di argon da 10-20 L.
- bacchetta di vetro.
- Termometro da laboratorio (da 0 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio;.
- Imbuto separatore da 0,5 o 1L.
- Imbuto di aggiunta.
- Adattatore per l'ingresso dell'azoto.
- Becher da 500 ml x2; 200 ml x4; 100 ml x2.
- Evaporatore rotante (opzionale).
- carta indicatrice di pH.
- Imbuto Buchner e matraccio da 500 ml.
Reagenti.
- 30 g di codeina.
- ~500 mL acqua distillata.
- 192 g di acido acetico.
- 20 g di bicromato di sodio.
- Soluzione di ammoniaca (NH4OHaq).
- 75 mL di cloroformio (CHCl3).
- Cloruro di sodio (NaCl) (opzionale).
- 5% Pd/C (50% acqua umida, 3,0 g).
- 6,0 g Ipofosfito di sodio (NaPO2H2).
- 540 mL Acetato di etile.
Punto di ebollizione: 454,92 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 218 - 220 °C;
Peso molecolare: 315,36 g/mole;
Densità: 1,2164 g/ml (20 °C);
Numero CAS: 76-42-6.
14-idrossicodeinone da codeina
1. Sciogliere 30 g di codeina in 80 mL di acqua con 25 g di acido acetico in un matraccio a fondo tondo da 250 mL e metterlo in un bagno di acqua ghiacciata agitando.
2. Ora che il tutto è raffreddato, sciogliere lentamente il 14-idrossicodeinone. Ora che è freddo, pipettare lentamente 20 g di bicromato di sodio in 25 mL di acqua. La soluzione diventa immediatamente di colore arancione/giallo lattiginoso.
3. Ora rimuovete il ghiaccio e mettetelo nel bagno d'olio su una piastra e installatevi sopra il condensatore raffreddato ad acqua. Io ho usato una piastra a temperatura controllata, quindi ho impostato la temperatura a ~83 °C e mi sono assicurato che rimanesse lì per ~20 minuti. Se infilate un termometro nel vostro bagno d'olio, dovreste essere in grado di fare più o meno lo stesso. Il calore è dannoso per gli oppiacei, ma non ho trovato che lasciarlo cuocere a 80-90 °C per 30 minuti sia terribilmente dannoso. In ogni caso, si può dire che la reazione è completa quando non ci sono più cambiamenti di colore. Il nuovo colore dovrebbe essere marrone scuro/rosso.
2. Ora che il tutto è raffreddato, sciogliere lentamente il 14-idrossicodeinone. Ora che è freddo, pipettare lentamente 20 g di bicromato di sodio in 25 mL di acqua. La soluzione diventa immediatamente di colore arancione/giallo lattiginoso.
3. Ora rimuovete il ghiaccio e mettetelo nel bagno d'olio su una piastra e installatevi sopra il condensatore raffreddato ad acqua. Io ho usato una piastra a temperatura controllata, quindi ho impostato la temperatura a ~83 °C e mi sono assicurato che rimanesse lì per ~20 minuti. Se infilate un termometro nel vostro bagno d'olio, dovreste essere in grado di fare più o meno lo stesso. Il calore è dannoso per gli oppiacei, ma non ho trovato che lasciarlo cuocere a 80-90 °C per 30 minuti sia terribilmente dannoso. In ogni caso, si può dire che la reazione è completa quando non ci sono più cambiamenti di colore. Il nuovo colore dovrebbe essere marrone scuro/rosso.
4. Versare la soluzione in un imbuto separatore, lavare la beuta con un po' d'acqua e versare anche quella. Nella beuta rimarrà un sedimento nero insolubile. Non preoccupatevi di questo sedimento.
5. Ora basificate con ammoniaca (NH4OHaq). Non è necessario essere precisi, basta assicurarsi che il pH sia superiore a 10.
6. Estrarre per tre volte x25 ml con il metodo del "G". Estrarre tre volte x25 ml con cloroformio. Se si forma un'emulsione, è sufficiente aggiungervi un bel po' di cloroformio o di NaCl (che risana la densità della soluzione acquosa e divide gli strati) e prelevare solo il cloroformio non emulsionato ad ogni separazione.
7. Prendere le soluzioni di cloroformio e assicurarsi che il pH sia superiore a 10. Prendete le vostre soluzioni di cloroformio e fate due estrazioni con acqua per assicurarvi di non aver portato con voi il prodotto. Il prodotto è giallo quando è disciolto in una grande quantità di solvente e marrone scuro/rosso quando è concentrato. Avete appena convertito il gruppo idrossilico della codeina in un chetone e avete messo un gruppo idrossilico sotto il ponte d'azoto.
8. Evaporare il solvente.
5. Ora basificate con ammoniaca (NH4OHaq). Non è necessario essere precisi, basta assicurarsi che il pH sia superiore a 10.
6. Estrarre per tre volte x25 ml con il metodo del "G". Estrarre tre volte x25 ml con cloroformio. Se si forma un'emulsione, è sufficiente aggiungervi un bel po' di cloroformio o di NaCl (che risana la densità della soluzione acquosa e divide gli strati) e prelevare solo il cloroformio non emulsionato ad ogni separazione.
7. Prendere le soluzioni di cloroformio e assicurarsi che il pH sia superiore a 10. Prendete le vostre soluzioni di cloroformio e fate due estrazioni con acqua per assicurarvi di non aver portato con voi il prodotto. Il prodotto è giallo quando è disciolto in una grande quantità di solvente e marrone scuro/rosso quando è concentrato. Avete appena convertito il gruppo idrossilico della codeina in un chetone e avete messo un gruppo idrossilico sotto il ponte d'azoto.
8. Evaporare il solvente.
Ossicodone dal 14-idrossicodeinone
9. Il 14-idrossicodeinone (4,98 g) e l'acido acetico (137 g) sono stati aggiunti a un pallone di reazione (a 3 colli, 250 mL) dotato di agitatore meccanico/magnetico, imbuto di aggiunta, termocoppia/termometro e adattatore per l'ingresso dell'azoto. Il sistema è stato evacuato e il matraccio è stato riempito di azoto.
10. Successivamente, è stato aggiunto il 5% di Pd/C (50% di acqua bagnata, 3,0 g) in una porzione sotto l'atmosfera di azoto.
11. La miscela è stata agitata per circa un anno. Mentre la miscela veniva agitata per circa 5 minuti a temperatura ambiente (22 ± 5 °C), è stata preparata una soluzione di ipofosfito di sodio (6,0 g) in acqua deionizzata (25 g).
12. La soluzione acquosa di ipofosfito di sodio (6,0 g) in acqua deionizzata (25 g) è stata preparata in un secondo momento. La soluzione acquosa di ipofosfito di sodio è stata trasferita nell'imbuto di addizione e aggiunta alla miscela di reazione per un periodo di circa 30 minuti, mantenendo la temperatura del contenuto a circa 22 ± 5 °C. La miscela è stata quindi riscaldata a circa 45 °C e agitata per circa 1 ora.
Per determinare la completezza della reazione, un piccolo campione è stato prelevato dal lotto e il campione è stato filtrato attraverso un filtro a siringa in una miscela di acetato di etile e soluzione satura di bicarbonato di sodio. Dopo l'estrazione, lo strato organico è stato concentrato a secco e il residuo è stato disciolto con la fase mobile dell'HPLC. È stata determinata la scomparsa del 14-idrossicodeinone. Se la reazione è risultata incompleta, il batch è stato agitato per un ulteriore periodo di 2 ore a 45 °C e il controllo HPLC è stato eseguito nuovamente.
10. Successivamente, è stato aggiunto il 5% di Pd/C (50% di acqua bagnata, 3,0 g) in una porzione sotto l'atmosfera di azoto.
11. La miscela è stata agitata per circa un anno. Mentre la miscela veniva agitata per circa 5 minuti a temperatura ambiente (22 ± 5 °C), è stata preparata una soluzione di ipofosfito di sodio (6,0 g) in acqua deionizzata (25 g).
12. La soluzione acquosa di ipofosfito di sodio (6,0 g) in acqua deionizzata (25 g) è stata preparata in un secondo momento. La soluzione acquosa di ipofosfito di sodio è stata trasferita nell'imbuto di addizione e aggiunta alla miscela di reazione per un periodo di circa 30 minuti, mantenendo la temperatura del contenuto a circa 22 ± 5 °C. La miscela è stata quindi riscaldata a circa 45 °C e agitata per circa 1 ora.
Per determinare la completezza della reazione, un piccolo campione è stato prelevato dal lotto e il campione è stato filtrato attraverso un filtro a siringa in una miscela di acetato di etile e soluzione satura di bicarbonato di sodio. Dopo l'estrazione, lo strato organico è stato concentrato a secco e il residuo è stato disciolto con la fase mobile dell'HPLC. È stata determinata la scomparsa del 14-idrossicodeinone. Se la reazione è risultata incompleta, il batch è stato agitato per un ulteriore periodo di 2 ore a 45 °C e il controllo HPLC è stato eseguito nuovamente.
13. Una volta stabilito che la reazione era completa, il batch è stato raffreddato a temperatura ambiente (22 ± 5 °C) sotto atmosfera di azoto e il contenuto è stato filtrato su un tampone filtrante Hyflo-Supercel (3,0 g, bagnato con acqua).
14. Il matraccio e il panetto umido sono stati rimessi in funzione. Il matraccio e il panetto umido sono stati risciacquati con acido acetico (20 g). Il filtrato è stato concentrato in vacuo in una macchina rotavap fino a quasi essiccazione a temperatura < 50 °C.
15. Il residuo è stato disciolto con acido deionizzante (3 g). Il residuo è stato sciolto con acqua deionizzata (50 g) e il pH è stato regolato a 11,0-12,0 con una soluzione acquosa di KOH al 20% e idrossido di ammonio concentrato (circa 4 g).
16. La miscela è stata poi estratta con etanolo (20 g). La miscela è stata quindi estratta con acetato di etile (4 x 135 mL) e gli strati organici combinati sono stati concentrati a secco in vacuo. L'ossicodone grezzo con una purezza HPLC superiore all'85% è stato ottenuto in una resa compresa tra il 70,0 e l'85,0% (da 3,51 a 4,26 g).
14. Il matraccio e il panetto umido sono stati rimessi in funzione. Il matraccio e il panetto umido sono stati risciacquati con acido acetico (20 g). Il filtrato è stato concentrato in vacuo in una macchina rotavap fino a quasi essiccazione a temperatura < 50 °C.
15. Il residuo è stato disciolto con acido deionizzante (3 g). Il residuo è stato sciolto con acqua deionizzata (50 g) e il pH è stato regolato a 11,0-12,0 con una soluzione acquosa di KOH al 20% e idrossido di ammonio concentrato (circa 4 g).
16. La miscela è stata poi estratta con etanolo (20 g). La miscela è stata quindi estratta con acetato di etile (4 x 135 mL) e gli strati organici combinati sono stati concentrati a secco in vacuo. L'ossicodone grezzo con una purezza HPLC superiore all'85% è stato ottenuto in una resa compresa tra il 70,0 e l'85,0% (da 3,51 a 4,26 g).
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