Sintesi del Prozac (Fluoxetina)

[G.Patton]

Introduzione

Le fluoxetine sono farmaci molto venduti e utilizzati per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD) e di altre patologie. La fluoxetina (nota anche come Prozac, Adofen e Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenossi]propan-1-amina) appartiene alla classe degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Dato il successo e l'importanza di questi farmaci, diversi gruppi si sono interessati alla loro preparazione. È interessante notare che la fluoxetina, pur essendo un composto chirale, viene commercializzata come sale racemico HCl. Tuttavia, alcuni studi hanno evidenziato proprietà farmacologiche e farmacocinetiche diverse a seconda dell'enantiomero della fluoxetina. Queste evidenze suggeriscono che l'enantiomero (S) della fluoxetina è più attivo nell'inibizione della serotonina rispetto all'enantiomero (R). Inoltre, uno dei principali metaboliti della fluoxetina, la norfluoxetina (fluoxetina demetilata), è significativamente più attivo come inibitore. In questa sede, riportiamo una sintesi efficiente, catalitica e asimmetrica della fluoxetina con passaggi chiave che prevedono: (1) la formazione di un'immina in situ, (2) un protocollo di β-borilazione asimmetrica catalizzata dal rame che richiede una specifica ammina ingombrante per bloccare la funzionalità dell'immina e prevenire l'addizione 1,2 rispetto all'addizione 1,4 del sistema Cu-Bpin, (3) una reazione di transiminazione sequenziale, (4) una riduzione del legame CvN e (5) un protocollo di ossidazione C-B. È interessante notare che, poiché l'asimmetria è indotta nel secondo passaggio utilizzando un ligando chirale a basso costo (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP]], un altro punto chiave è la prevalenza dell'induzione asimmetrica lungo i successivi passaggi sintetici verso il prodotto target.

Qui viene rappresentata una via efficiente, catalitica e asimmetrica alla (R)-Fluoxetina (resa complessivadel 45% ) attraverso la β-borilazione asimmetrica mediata dal rame di α, β-insature imine. Sebbene questa strategia preveda sei passaggi, i primi cinque sono condotti secondo una strategia one-pot, che semplifica notevolmente la parte strumentale. È importante notare che l'induzione asimmetrica fornita da CuCl, modificato con un ligando chirale a basso costo (R/S)-DM-BINAP L1/L2, è elevata e costante lungo la successiva trasformazione verso i prodotti farmaceutici mirati.

Apparecchiature e vetreria.

• Pallone a fondo tondo a forma di pera da 50 o 100 mL.
• Tubo di Schlenk da 100 mL.
• Pallone di azoto (5 L sono sufficienti).
• Agitatore magnetico riscaldato.
• Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura.
• Bilancia da laboratorio (adatta da 0,01 a 100 g).
• Kit per cromatografia flash (opzionale).
• Pipette Pasteur.
• Aspiratore a getto d'acqua.
• Pallone Buchner e imbuto (o piccolo filtro Schott).
• Imbuto convenzionale.
• Imbuto a goccia da 50 mL.
• Evaporatore rotante (opzionale).
• Condensatore a ricaduta (piccolo).
• Imbuto separatore, 500 ml.
• Becher 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spatola.

Reagenti.

• Cinnamaldeide (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Benzidrilammina 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Setaccio molecolare 3 Å-MS 5,0 g.
• [CuCl( 12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• (R)-Fluoxetina] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) e B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanolo (MeOH) 8,4 mL.
• Metilammina (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, soluzione 2 M THF.
• Boroidruro di sodio (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Idrossido di sodio (NaOH) 2,4 mL, p/v 20%.
• Perossido di idrogeno (H2O2) 1,1 mL, p/v 35%.
• Dimetilacetamide (DMA) 2,8 mL.
• Idruro di sodio (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% in olio minerale.
• 4-Clorobenzotrifluoruro 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Cloruro di sodio.
• Solfato di magnesio MgSO4.
• DCM e Et3N (opzionale).

Punto di ebollizione: 395,1±42,0 a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 158,4-158,9 °C;
Peso molecolare: 309,33 g/mol;
Densità: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
Numero CAS: 54910-89-3.

Procedura

Sintesi del 3-(metilammino)-1-fenilpropan-1-olo (9a)
1. La benzidrilammina (0,86 mL, 5,00 mmol) e la cinnamaldeide (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) sono state aggiunte a una soluzione in agitazione di THF (20 mL) e 3 Å-MS essiccato in forno (5,0 g) (setaccio molecolare) per 6 h, per formare l'α, β-insatura imina (2) in situ in un pallone a fondo tondo da 50 o 100 ml a forma di pera.

2. Dopo 6 ore, un'aliquota della soluzione contenente l'immina formata in situ (2) (16,0 mL, 4,00 mmol) è stata trasferita in una provetta di Schlenk (sotto argon o azoto) contenente [per ottenere la fluoxetina racemica] CuCl (12 mg, 0,12 mmol).0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) o [per ottenere (R)-Fluoxetina] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) e B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Dopo 5 minuti, alla soluzione è stato aggiunto MeOH (400 μL, 10,0 mmol) e la reazione è stata agitata per una notte.

3. È stata aggiunta metilammina (8 mL, 16,0 mmol, soluzione 2 M di THF) sotto argon (o azoto) e la soluzione risultante è stata agitata per 1,5 h.

4. È stato aggiunto NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), seguito dall'aggiunta a goccia di MeOH (8,0 mL). La miscela è stata agitata per 3 h, seguita dalla rimozione del solvente sotto pressione ridotta.

5. Al residuo ottenuto è stato aggiunto THF (20 mL), seguito da NaOH (2,4 mL, p/v 20%) e H2O2 (1,1 mL, p/v 35%); la soluzione è stata riscaldata a riflusso per 1 h.

Dopo il raffreddamento, la soluzione risultante è stata partizionata tra EtOAc e salamoia. Lo strato acquoso è stato ulteriormente estratto con EtOAc (3×). La fase organica è stata separata e asciugata su MgSO4 anidro. Dopo filtrazione, la fase organica è stata rimossa sotto pressione ridotta per ottenere un prodotto grezzo.

La purificazione per cromatografia su gel di silice (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) ha dato il prodotto puro come olio incolore, che si è trasformato in un solido incolore alla permanenza [356 mg, 54% se si usa PPh3 e 402 mg, 61% se si usa (R)-DM-BINAP].

Sintesi della fluoxetina, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenossi]propan-1-ammina (1)
6. Il 3-(metilammino)-1-fenil-propan-1-olo (6) (330 mg, 2,00 mmol) è stato sciolto in dimetilacetammide secca (2,8 mL) e trasferito in un tubo di Schlenk essiccato in forno e spurgato con argon (o azoto). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% in olio minerale) è stato trasferito direttamente alla soluzione e riscaldato (70 °C) sotto argon o azoto per 30-40 minuti, o fino a quando l'evoluzione dell'idrogeno è cessata. Il 4-clorobenzotrifluoruro (354 μL, 2,4 mmol) è stato aggiunto sotto argon o azoto e la soluzione risultante è stata riscaldata (100 °C) per 3 h.

Al raffreddamento, la soluzione è stata partizionata tra toluene e H2O e lavata (3× H2O). La fase organica è stata separata ed essiccata su MgSO4 anidro. Dopo filtrazione, la fase organica è stata rimossa sotto pressione ridotta per ottenere un prodotto grezzo. La purificazione per cromatografia su gel di silice (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) ha dato il prodotto puro come olio giallo (7), (458 mg, 74 %).