sintesi originale (cliccare per i riferimenti, gli articoli aggiuntivi e anche le informazioni di contatto, anche se i contatti sono probabilmente obsoleti) scritta da dm_telvis e fiaof93
Tiomuscimolo:
Agonista del recettore GABA-A
5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolone
Mol. Wt. 130,10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; solido bianco; mp 140°C
Solubile in acqua, leggermente solubile in etanolo. Le soluzioni possono essere conservate
sigillate per diversi giorni a 4°C.
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Prezzi: 5mg $64, 25mg $208.
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Ieri, durante l'esame, ho finalmente avuto il tempo di leggere i documenti in modo più
più approfonditamente e di guardare una sintesi del composto della catena. Sono d'accordo con
sono d'accordo con te che questa è la parte difficile. Sarei tentato di provare una sintesi veloce e
facile per vedere se funziona, cioè iniziare con il malonitrile (NC-CH2-CN).
(NC-CH2-CN) aggiungere H2S (probabilmente H2S/piridina andrebbe bene, e usare due moli di H2S), quindi ottenere un composto a catena.
H2S), quindi si ottiene
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
che dovrebbe reagire con una mole di persolfato per dare il ditiamuscimolo:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Scusate, non intendevo il ditiamuscimolo, ma il suo precursore amminico.
Ottenere questo composto sarebbe molto facile, e le reazioni abbastanza probabili
funzionare. Si potrebbe poi provare a idrolizzare il composto con OH-, sperando che
l'SH si idrolizzi e che l'NH2 rimanga intatto. Le posizioni 3 e 5-
sono vulnerabili all'attacco nucleofilo (a differenza di molti aromatici),
a causa dell'azoto. L'idrolisi sarebbe un po' più azzardata,
anche se direi che le probabilità sono a favore del funzionamento (almeno se si riesce a
condizioni giuste).
Se non si riesce, si potrebbe prendere il malonitrile e poi formare un
imidato usando PhCH2O-, per ottenere un monoimidato di benzile, facendo poi la reazione py/H2S
con l'altro nitrile. Il problema è che questo diventa complicato perché
produrre selettivamente il monoimidato e non c'è differenza di reattività tra i due ciano.
reattività tra i due gruppi ciano del malonitrile. Inoltre, non so
non so se un imidato reagirebbe con py/H2S, complicando ulteriormente la questione.
ulteriormente la questione. Si potrebbe risolvere il primo problema producendo l'imidato di benzile
dalla corrispondente monoammide, la 2-cianoacetammide (che, a quanto vedo, è disponibile a basso costo).
disponibile a basso costo). Tuttavia, se il secondo problema è reale, bisogna comunque affrontarlo.
affrontare questo problema. Se l'imidato sopravvive, allora si ottiene la seguente via per
all'ammina:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
e questo dovrebbe ciclizzare per dare l'isotiazolo desiderato con il persolfato.
Dopo il processo di Sandmeyer, ecc. si dovrebbe ottenere il composto ciano e, se si sceglie bene l'agente riducente, si può probabilmente ottenere una riduzione.
se si sceglie bene l'agente riducente si può probabilmente sia ridurre il
benzile per lasciare l'OH e anche ridurre -CN a CH2NH2 in un unico passaggio.
Hai ragione sulla stabilità del sistema isotiazolico.
Una volta che ci ho pensato ancora un po' mi sono reso conto che la coppia solitaria sull'anello
N è legato a 90 gradi al sistema pi greco dell'anello (come nella piridina).
piridina). Questo lo piega per evitare che entri in conflitto con la coppia solitaria dello zolfo.
che serve a fornire 4 dei 6 elettroni pi greco per l'aromaticità,
e che è chiaramente verticale (se l'anello è definito orizzontale). La seconda coppia solitaria di
seconda coppia solitaria di S è anch'essa rivolta lontano dall'anello. Quindi, mentre un sistema
R-CH=N-S-R sarebbe troppo instabile per esistere (credo) in una catena aperta, mentre in questo anello è
catena aperta, quando si trova in questo anello è di fatto molto stabile. Poiché le stesse
argomenti si applicano anche al muscimolo stesso, posso capire perché abbia una stabilità insolita per un composto N-O.
stabilità insolita per un composto N-O.
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[...] così come un paio [di articoli] che sono stati citati in J. Chem. Soc.,
3061 (1959), che sembrano rilevanti. Dovreste essere consapevoli del fatto che esiste
probabilmente un modo molto più semplice per ottenere il composto target, ma è anche vero che il tipo di chimica
è anche vero che il tipo di chimica di quel periodo è piuttosto affidabile e facile da eseguire.
e facile da eseguire, anche se richiede molto lavoro. Stavo pensando di
linea di principio:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 o Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Piridina==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
O:
(più semplice, ma potrebbe non funzionare - vale sicuramente la pena di provare)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Piridina==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
C'è una buona probabilità che funzioni e si risparmierebbe il tentativo di passare da R-OCH3 a
R-OH in seguito. Tuttavia, è possibile che *potrebbe* incasinare la fase di diazotizzazione.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Recentemente ho sintetizzato un omologo dello zolfo per l'ossigeno (tio) del muscimolo.
Ecco uno schema della reazione. Non includo la stechiometria; chi è esperto può scoprirla da solo.
esperti possono scoprirla da soli. Inoltre, non mi assumo alcuna
responsabilità per il dosaggio di questo nuovo composto, che potrebbe essere tossico,
e il cui livello di dosaggio è sconosciuto. È molto probabile, tuttavia, che si tratti di un nuovo
un nuovo psichedelico di elevata potenza e potente effetto, poiché le semplici sostituzioni di tio
tio hanno avuto un grande successo, come gli omologhi di Shulgin e della fenetilammina.
omologhi della fenetilammina. Uso qui una nomenclatura letterale in stile IUPAC, che non è totalmente
compatibile con la nomenclatura eterociclica separata, ma fornisce maggiori dettagli per i profani.
dettagli per i non addetti ai lavori. Ecco le strutture.
Iniziare o creare la catena 3-amino-1-imino-1-propanolo (tautomero di
3-ammino-propionammide).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Far bollire il tutto con H2S per qualche tempo con un catalizzatore di piridina (la piridina e l'acido solfidrico sono forse la miscela più puzzolente di tutta la chimica.
solfuro di idrogeno è forse la miscela più puzzolente di tutta la chimica, quindi usate una cappa
una cappa). Si ottiene così l'1-imino-3-tioamido-1-propanolo.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reagire con persolfato di ammonio/NaOH per la ciclizzazione a
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Due strutture di risonanza isomeriche)
5-amino-2-aza-3-idrossi-1-tio-ciclopentadiene, o "5-amino-isotiazolo".
Reagire con bromuro rameoso per ottenere 2-aza-5-bromo-3-idrossi-1-tio-ciclopentadiene.
Reagire con cianuro rameoso per ottenere 2-aza-5-ciano-3-idrossi-1-tio-ciclopentadiene.
Reagire con HCl in cloruro stannoso per ottenere il prodotto finale.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-idrossi-5-metilammino-1-tio-ciclopentadiene (che potrebbe essere chiamato anche
5-aminometil-isotiazolo" o "tiomuscimolo"). È un tautomero della
della struttura 5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolone, vista all'inizio di questo file.
file.
Questo è solo l'abbozzo. I dettagli si trovano negli articoli pubblicati su
articoli pubblicati. Se qualcuno è interessato, gli invierò una bibliografia e ulteriori dettagli.
ulteriori dettagli. Ancora una volta, non mi assumo alcuna responsabilità per l'uso improprio di questo
questo composto sconosciuto e non assaggiato. Attualmente è legale produrlo e possederlo,
ma non mi assumo alcuna responsabilità legale per un suo uso improprio.
10/31/97
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Aggiornamento del 15.6.1998:
Ora è stato assaggiato fino a 500 mcg, con effetti psichedelici di soglia distinti.
effetti psichedelici. Ciò ha senso, dato che gli studi sugli animali le attribuiscono un'affinità di legame GABA-A
un ordine di grandezza superiore a quella del muscimolo.
[nota di fidelis: se qualcuno ha le foto delle reazioni/chimiche nell'ascii art, le posti! è difficile da leggere perché l'editor di testo ignora gli spazi extra :c ma se ha bisogno di vedere meglio le reazioni/chimiche, basta cliccare sul link all'inizio].
Tiomuscimolo:
Agonista del recettore GABA-A
5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolone
Mol. Wt. 130,10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; solido bianco; mp 140°C
Solubile in acqua, leggermente solubile in etanolo. Le soluzioni possono essere conservate
sigillate per diversi giorni a 4°C.
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Prezzi: 5mg $64, 25mg $208.
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Ieri, durante l'esame, ho finalmente avuto il tempo di leggere i documenti in modo più
più approfonditamente e di guardare una sintesi del composto della catena. Sono d'accordo con
sono d'accordo con te che questa è la parte difficile. Sarei tentato di provare una sintesi veloce e
facile per vedere se funziona, cioè iniziare con il malonitrile (NC-CH2-CN).
(NC-CH2-CN) aggiungere H2S (probabilmente H2S/piridina andrebbe bene, e usare due moli di H2S), quindi ottenere un composto a catena.
H2S), quindi si ottiene
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
che dovrebbe reagire con una mole di persolfato per dare il ditiamuscimolo:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Scusate, non intendevo il ditiamuscimolo, ma il suo precursore amminico.
Ottenere questo composto sarebbe molto facile, e le reazioni abbastanza probabili
funzionare. Si potrebbe poi provare a idrolizzare il composto con OH-, sperando che
l'SH si idrolizzi e che l'NH2 rimanga intatto. Le posizioni 3 e 5-
sono vulnerabili all'attacco nucleofilo (a differenza di molti aromatici),
a causa dell'azoto. L'idrolisi sarebbe un po' più azzardata,
anche se direi che le probabilità sono a favore del funzionamento (almeno se si riesce a
condizioni giuste).
Se non si riesce, si potrebbe prendere il malonitrile e poi formare un
imidato usando PhCH2O-, per ottenere un monoimidato di benzile, facendo poi la reazione py/H2S
con l'altro nitrile. Il problema è che questo diventa complicato perché
produrre selettivamente il monoimidato e non c'è differenza di reattività tra i due ciano.
reattività tra i due gruppi ciano del malonitrile. Inoltre, non so
non so se un imidato reagirebbe con py/H2S, complicando ulteriormente la questione.
ulteriormente la questione. Si potrebbe risolvere il primo problema producendo l'imidato di benzile
dalla corrispondente monoammide, la 2-cianoacetammide (che, a quanto vedo, è disponibile a basso costo).
disponibile a basso costo). Tuttavia, se il secondo problema è reale, bisogna comunque affrontarlo.
affrontare questo problema. Se l'imidato sopravvive, allora si ottiene la seguente via per
all'ammina:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
e questo dovrebbe ciclizzare per dare l'isotiazolo desiderato con il persolfato.
Dopo il processo di Sandmeyer, ecc. si dovrebbe ottenere il composto ciano e, se si sceglie bene l'agente riducente, si può probabilmente ottenere una riduzione.
se si sceglie bene l'agente riducente si può probabilmente sia ridurre il
benzile per lasciare l'OH e anche ridurre -CN a CH2NH2 in un unico passaggio.
Hai ragione sulla stabilità del sistema isotiazolico.
Una volta che ci ho pensato ancora un po' mi sono reso conto che la coppia solitaria sull'anello
N è legato a 90 gradi al sistema pi greco dell'anello (come nella piridina).
piridina). Questo lo piega per evitare che entri in conflitto con la coppia solitaria dello zolfo.
che serve a fornire 4 dei 6 elettroni pi greco per l'aromaticità,
e che è chiaramente verticale (se l'anello è definito orizzontale). La seconda coppia solitaria di
seconda coppia solitaria di S è anch'essa rivolta lontano dall'anello. Quindi, mentre un sistema
R-CH=N-S-R sarebbe troppo instabile per esistere (credo) in una catena aperta, mentre in questo anello è
catena aperta, quando si trova in questo anello è di fatto molto stabile. Poiché le stesse
argomenti si applicano anche al muscimolo stesso, posso capire perché abbia una stabilità insolita per un composto N-O.
stabilità insolita per un composto N-O.
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[...] così come un paio [di articoli] che sono stati citati in J. Chem. Soc.,
3061 (1959), che sembrano rilevanti. Dovreste essere consapevoli del fatto che esiste
probabilmente un modo molto più semplice per ottenere il composto target, ma è anche vero che il tipo di chimica
è anche vero che il tipo di chimica di quel periodo è piuttosto affidabile e facile da eseguire.
e facile da eseguire, anche se richiede molto lavoro. Stavo pensando di
linea di principio:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 o Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Piridina==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
O:
(più semplice, ma potrebbe non funzionare - vale sicuramente la pena di provare)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Piridina==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
C'è una buona probabilità che funzioni e si risparmierebbe il tentativo di passare da R-OCH3 a
R-OH in seguito. Tuttavia, è possibile che *potrebbe* incasinare la fase di diazotizzazione.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Recentemente ho sintetizzato un omologo dello zolfo per l'ossigeno (tio) del muscimolo.
Ecco uno schema della reazione. Non includo la stechiometria; chi è esperto può scoprirla da solo.
esperti possono scoprirla da soli. Inoltre, non mi assumo alcuna
responsabilità per il dosaggio di questo nuovo composto, che potrebbe essere tossico,
e il cui livello di dosaggio è sconosciuto. È molto probabile, tuttavia, che si tratti di un nuovo
un nuovo psichedelico di elevata potenza e potente effetto, poiché le semplici sostituzioni di tio
tio hanno avuto un grande successo, come gli omologhi di Shulgin e della fenetilammina.
omologhi della fenetilammina. Uso qui una nomenclatura letterale in stile IUPAC, che non è totalmente
compatibile con la nomenclatura eterociclica separata, ma fornisce maggiori dettagli per i profani.
dettagli per i non addetti ai lavori. Ecco le strutture.
Iniziare o creare la catena 3-amino-1-imino-1-propanolo (tautomero di
3-ammino-propionammide).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Far bollire il tutto con H2S per qualche tempo con un catalizzatore di piridina (la piridina e l'acido solfidrico sono forse la miscela più puzzolente di tutta la chimica.
solfuro di idrogeno è forse la miscela più puzzolente di tutta la chimica, quindi usate una cappa
una cappa). Si ottiene così l'1-imino-3-tioamido-1-propanolo.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reagire con persolfato di ammonio/NaOH per la ciclizzazione a
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Due strutture di risonanza isomeriche)
5-amino-2-aza-3-idrossi-1-tio-ciclopentadiene, o "5-amino-isotiazolo".
Reagire con bromuro rameoso per ottenere 2-aza-5-bromo-3-idrossi-1-tio-ciclopentadiene.
Reagire con cianuro rameoso per ottenere 2-aza-5-ciano-3-idrossi-1-tio-ciclopentadiene.
Reagire con HCl in cloruro stannoso per ottenere il prodotto finale.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-idrossi-5-metilammino-1-tio-ciclopentadiene (che potrebbe essere chiamato anche
5-aminometil-isotiazolo" o "tiomuscimolo"). È un tautomero della
della struttura 5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolone, vista all'inizio di questo file.
file.
Questo è solo l'abbozzo. I dettagli si trovano negli articoli pubblicati su
articoli pubblicati. Se qualcuno è interessato, gli invierò una bibliografia e ulteriori dettagli.
ulteriori dettagli. Ancora una volta, non mi assumo alcuna responsabilità per l'uso improprio di questo
questo composto sconosciuto e non assaggiato. Attualmente è legale produrlo e possederlo,
ma non mi assumo alcuna responsabilità legale per un suo uso improprio.
10/31/97
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Aggiornamento del 15.6.1998:
Ora è stato assaggiato fino a 500 mcg, con effetti psichedelici di soglia distinti.
effetti psichedelici. Ciò ha senso, dato che gli studi sugli animali le attribuiscono un'affinità di legame GABA-A
un ordine di grandezza superiore a quella del muscimolo.
[nota di fidelis: se qualcuno ha le foto delle reazioni/chimiche nell'ascii art, le posti! è difficile da leggere perché l'editor di testo ignora gli spazi extra :c ma se ha bisogno di vedere meglio le reazioni/chimiche, basta cliccare sul link all'inizio].
