Ar mums reikia naujos kartos psichodelikų?

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
282
Points
63
2STK6o8qiH


Balandžio mėnesį Bostone įsikūrusi biotechnologijų bendrovė "
Seaport Therapeutics" pradėjo 100 mln. Šis įvykis žymėjo prisijungimą prie vis didėjančio skaičiaus įmonių, siekiančių optimizuoti psichodelinius vaistus, skirtus įvairioms psichikos ligoms gydyti.

Kuriamais "naujos kartos psichodeliniais vaistais" siekiama įveikti kai kuriuos apribojimus, susijusius su klasikinių psichedelikų vartojimu gydymui, pavyzdžiui, depresijai ar psichoaktyviųjų medžiagų vartojimo sutrikimams gydyti.

Gegužės mėn.
kita tokius psichodelikus kurianti įmonė "Gilgamesh Pharmaceuticals" paskelbė apie bendradarbiavimą su farmacijos milžine "AbbVie", siekdama kurti naujus psichikos sveikatos sutrikimų gydymui skirtus vaistus.

Iš "AbbVie" "Gilgamesh" gaus 65 mln. dolerių pradinį mokėjimą, o bendras sandorio potencialas gali siekti 1,95 mlrd. dolerių autorinių atlyginimų ir etapinių mokėjimų, o tai rodo didėjantį susidomėjimą šia sritimi.

CHJ8qbDSa2

Klasikiniai psichodelikai, tokie kaip psilocibinas, esantis "magiškuosiuose grybuose", dimetiltriptaminas (DMT), veiklioji Pietų Amerikos psichoaktyvaus gėrimo ayahuasca sudedamoji dalis, ir lizergo rūgšties dietilamidas (LSD), žinomas nuo 1960 m., jau bandomi kaip psichikos sutrikimų gydymo priemonės.

"Prieš penkerius metus tai buvo gana neįprasta mokslo sritis. Šiandien į šias iniciatyvas investuojami milijardai, o šimtai bendrovių kuria naujus psichodelinius vaistus
", -
pažymi Samas Banisteris, vienas iš bendrovės "Psylo", kuriančios naujos kartos psichodelinius vaistus, įkūrėjų ir vyriausiasis mokslinis vadovas.

Didėjantį susidomėjimą psichodeliniais preparatais daugiausia lemia didelis veiksmingų sprendimų poreikis. Pasaulio sveikatos organizacija praneša, kad visame pasaulyje nuo depresijos kenčia 280 mln. žmonių, o paprastai skiriami antidepresantai, pavyzdžiui, selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), dažnai nėra pakankamai veiksmingi.

Neseniai sėkmingai pradėtas naudoti
Spravato (esketaminas), vienas iš ketamino enantiomerų, parodė naujų gydymo būdų poreikį. Šį vaistą 2019 m. FDA patvirtino depresijai gydyti, o praėjusiais metais "Johnson & Johnson" iš jo pardavimų uždirbo 689 mln. dolerių.

2Whoe4MVUA


Vis dėlto šių medžiagų psichoaktyvusis poveikis sukelia tam tikrų sunkumų. Pavyzdžiui, sukurti patikimą placebą akliems klinikiniams tyrimams gali būti sudėtinga, nes pacientams būtų sunku supainioti cukraus tabletę su LSD doze. Be to, apsvaigusius nuo narkotikų pacientus reikia kelias valandas rimtai stebėti, todėl tokie tyrimai yra sudėtingi ir brangūs.

Siekdamos išvengti minėtų problemų, kai kurios kompanijos modifikuoja psichodelikus, kad sukurtų trumpesnius arba švelnesnius "triukus", kuriems nereikės intensyvios pacientų stebėsenos. Kitos, pavyzdžiui, "Seaport", perkuria molekules taip, kad visiškai panaikintų jų psichodelinį poveikį ir kartu išlaikytų terapinį veiksmingumą.

"Daugelis pacientų patiria nerimą, išgyvenančių šias keliones, ir nenori vėl patirti šios patirties
", - sako Aaronas Koenigas,
Bostone įsikūrusios "Delix Therapeutics"vyriausiasis medicinos direktorius.

GfbdKpNWmQ


Kai kurie mokslininkai mano, kad psichodelinė patirtis yra svarbi siekiant ilgalaikio psichikos sveikatos pagerėjimo, tačiau vis dar neaišku, ar gydomąjį poveikį galima išlaikyti be būtino tripo. "Tai klausimas, į kurį šioje srityje nėra atsakymo ", - teigia Andrew Kruegelas, "Gilgamesh" mokslinis direktorius ir vienas iš įkūrėjų.

Banisteris pažymi, kad naujos kartos psichodelikus kuriančios įmonės taiko skirtingus metodus savo molekulėms optimizuoti.


"Mano pastebėjimu, kiekviena bendrovė renkasi savo unikalų kelią", - sako jis. Tai gali būti susiję ne tik su mokslinio sutarimo dėl psichodelinės kelionės vaidmens trūkumu, bet ir rodo požiūrių įvairovę srityje, kuri nuo SSRI atsiradimo aštuntajame ir devintajame dešimtmetyje susidūrė su ribota farmacine pažanga.

Psichedelikai sudaro plačią ir išsklaidytą junginių klasę. Jų psichoaktyvusis poveikis, įskaitant haliucinacijas ir išsiskyrimo jausmą, labai skiriasi priklausomai nuo junginio rūšies ir dozės.

FSQv4t2Hkp


"Gali būti nuo lengvo pakilimo, panašaus į kavos poveikį, iki visiškos LSD patirties, kai jaučiatės susiję su kažkuo dievišku", - aiškina Kopenhagos universiteto medicinos chemikas Jesperas Christensenas, savo įmonėje "Lophora" kuriantis naujos kartos psichodelikus.

Daugelio psichodelikų molekulinės struktūros yra panašios. Dauguma jų aktyvina serotonino receptorių 5-HT 2A, kuris, atrodo, atlieka svarbų vaidmenį jų poveikiui. Priešingai, ketaminas veikia kaip N -metil-D-aspartato (NMDA) receptoriaus, į kurį dažnai nukreipiami anestetikai, antagonistas.

Psichodelinių narkotikų sektorius toliau auga.
"Esame užregistravę apie 150 įvairiomis psichodelinėmis medžiagomis pagrįstų vaistų kūrimo projektų ", - teigia Čandigare (Indija) įsikūrusios tyrimų bendrovės "Roots Analysis" vyresnioji verslo analitikė Jasparam Kaur.

Neseniai paskelbtos "Roots" ataskaitos duomenimis, nuo 2017 m. šios srities įmonės pritraukė daugiau kaip 3,5 mlrd. dolerių, ir prognozuojama, kad iki 2030 m. terapinių psichedelikų rinka gali pasiekti 6,7 mlrd. dolerių.

I7gPeOvLdB


Viena iš klasikinių psichodelikų srities pradininkių yra "Lykos Therapeutics" iš San Chosė, Kalifornijoje. Bendrovė baigė du 3 fazės klinikinius tyrimus su 3,4-metilendioksimetamfetaminu (MDMA), skirtus medikamentinei psichoterapijai nuo potrauminio streso sutrikimo (PTSS), ir pateikė FDA tiriamojo naujojo vaisto paraišką, kuri šiuo metu nagrinėjama. Nors MDMA nėra tradicinis psichedelikas, jis dažnai tokiu laikomas.

Antroje vietoje yra Londono kompanija "Compass Pathways", kuri dviejuose 3 fazės tyrimuose bando psilocibiną, skirtą gydyti atsparią depresiją, ir Niujorke įsikūrusi biotechnologijų bendrovė "Mind Medicine", kovo mėn. paskelbusi teigiamus LSD analogo MM120, skirto generalizuoto nerimo sutrikimui gydyti, 2b fazės rezultatus. Abiem vaistams FDA suteikė "proveržio terapijos " statusą.

Robertas Malenka iš Stanfordo universiteto pažymi:
Jis teigia, kad "mane džiugina šių medžiagų terapinis potencialas, tačiau kartu manyčiau, kad su jomis reikia elgtis atsargiai". Jis atkreipia dėmesį į turimų mokslinių duomenų apie šiuos metodus trūkumą ir priduria, kad "faktiniai terapinio aktyvumo įrodymai tebėra riboti".

Pm8MdxzJVX


Taip pat kyla klausimų dėl ekonominio efektyvumo, nes gydymo metu pacientams reikalinga atidi terapeutų priežiūra.

"Australijoje vieno paciento gydymas naudojant MDMA arba psilocibiną gali kainuoti apie 20 000-30 000 Australijos dolerių už kelis mėnesius trunkantį gydymo kursą ", - komentuoja Banisteris.

Panašūs klausimai kyla ir dėl psilocibino, nes terapinis seansas gali trukti iki aštuonių valandų.Taip yra dėl to, kad psilocibiną reikia metabolizuoti organizme, kad susidarytų psilocinas - veiklioji medžiaga, veikianti 5-HT 2A receptorių.

Toronte įsikūrusi "Cybin" kuria psilocibino analogą CYB003, kurio nereikia metaboliškai aktyvuoti. Jie pakeitė kai kuriuos molekulės vandenilio atomus sunkesniu izotopu deuteriu, kuris padeda sulėtinti jo skilimą. Rezultatas - labiau kontroliuojama psichodelinė patirtis: nors vaistui vis dar reikia psichoterapinės pagalbos, seansas trunka tik 4-6 valandas.

LP32ICjFns


Bendrovė "Cybin" baigė CYB003 II fazės tyrimą, skirtą dideliam depresijos sutrikimui gydyti, naudojant mažesnes dozes nei klasikinis psilocibinas. Kovo mėnesį bendrovė pateikė duomenis, rodančius, kad CYB003 pasižymi reikšmingu antidepresiniu poveikiu, kuris yra ilgesnio veikimo nei SSRI.

"Po keturių su puse mėnesio pastebėjome, kad dauguma pacientų ir toliau reaguoja ir išlieka remisijoje ", -
teigia "Cybin" vyriausiasis medicinos pareigūnas Amiras Inamdaras. CYB003 suteiktas proveržio terapijos statusas ir netrukus bus pradėti 3 fazės bandymai, o kovo mėnesį bus surinkta 150 mln. dolerių.


"Cybin" taip pat kuria DMT analogą CYB004. DMT, vartojamas į veną, greitai metabolizuojasi ir sukelia intensyvią kelionę, trunkančią mažiau nei 20 minučių, kurios gali nepakakti visaverčiam gydymui. Priešingai, viena CYB004 injekcija sukelia 90 minučių trukmės tripą, ir Cybin netrukus pradės rinkti dalyvius II fazės produkto, skirto generalizuoto nerimo sutrikimui gydyti, tyrimui.

Kitas susirūpinimą keliantis dalykas yra tai, kad kai kurie tradiciniai psichodelikai taip pat aktyvina 5-HT 2B receptorius, kurių yra širdies audiniuose ir kurie gali sukelti ilgalaikių širdies sutrikimų. Kristenseno vadovaujama bendrovė "Lophora" bando spręsti šią problemą savo junginiu LPH-5, fenilamino dariniu, pasižyminčiu dideliu selektyvumu 5-HT 2A, o ne 5-HT 2B atžvilgiu.

JnX9gdVFPs


Bendrovė turi keletą analogų, kurie buvo išbandyti skirtinguose receptoriuose, o eksperimentų su žiurkėmis rezultatai rodo, kad LPH-5 gali turėti ilgalaikį ir stiprų antidepresinį poveikį. "Lophora" planuoja pradėti I fazės LPH-5 tyrimą, skirtą gydymui atsparios depresijos gydymui, vaisto poveikiui įvertinti naudojant elektroencefalografiją. Christensenas, remdamasis su pelėmis atliktais eksperimentais, mano, kad terapinės dozės pacientams neturėtų sukelti kliedesių.

Kai kurios įmonės mano, kad gali sumažinti arba panaikinti psichoaktyvųjį poveikį neprarasdamos terapinių savybių. Pavyzdžiui, "Gilgamesh" šį metodą taiko ketaminui, DMT ir psilocibinui. Ketamino atveju dėl disociacinio poveikio reikia stebėti pacientą. Todėl "Gilgamesh" sukūrė ketamino analogą GM-1020, kuris nesukelia disociacinio poveikio ir pasižymi geresniu geriamuoju biologiniu prieinamumu nei pats ketaminas.

Praėjusiais metais sėkmingai atlikus 1 fazės tyrimą, kovo mėnesį GM-1020 pradėtas naudoti 2 fazėje dideliam depresiniam sutrikimui gydyti. "Tikimės, kad šalutinis poveikis bus pakankamai ribotas, kad pacientas galėtų jį vartoti namuose ", - sako Kruegelis.

OdSwbERirW


Bendrovė "Gilgamesh" taip pat naudoja mašininį mokymąsi, kad galėtų analizuoti eksperimentų pelių vaizdo įrašus ir tiksliai įvertinti jų judesius. Šimtų neuronų reakcijai į vaistus stebėti jie naudoja "Neuropixels" zondus, kurie užtikrina didesnę skiriamąją gebą nei tradicinės elektroencefalogramos.

Bendrovė taip pat kuria GM-2505 - 5-HT 2A agonistą, kuris struktūriškai panašus į psilocibiną ir DMT. Praėjusių metų pabaigoje baigti GM-2505 1 fazės tyrimai, o šiais metais planuojama pradėti 2 fazės tyrimus, skirtus dideliam depresiniam sutrikimui gydyti.

Psichodelinis vaisto poveikis trunka nuo 60 iki 90 minučių, todėl pacientams pakanka laiko "ištirti pakitusią sąmonės būseną, būtiną ilgalaikiam veiksmingumui", teigia Kruegelis. Tačiau taip pasiekiamos sveikatos priežiūros sistemai priimtinos kontrolės ribos.

Nepaisant to, "Gilgamesh" taip pat tiria nehalucinogeninius junginius dėl jų gebėjimo paveikti neuroplastiškumą. Šis procesas reiškia smegenų gebėjimą prisitaikyti ir pertvarkyti savo neuronų tinklus. Bendrovė tikisi, kad jų "neuroplastogeniniai" junginiai gali išlaikyti tradicinių psichodelikų veiksmingumą, panaikinti haliucinogeninį poveikį ir būti saugūs neprižiūrimiems pacientams.

"Jei tai pasiteisins, tokių terapijų įsisavinimas bus daug lengvesnis ", - pažymi Kruegelis, pridurdamas, kad tokius vaistus galima vartoti kaip ir bet kokius kitus vaistus.

Nehalucinogeniniai psichodelikų analogai saugūs ir šizofrenija ar demencija sergantiems žmonėms
, sako Kurtas Rasmussenas, bendrovės "Delix" CSO. Jų vaisto DLX-001, kuris yra neuroplastogenas , 1 fazės tyrimųrezultatai neparodė jokio haliucinogeninio poveikio. Laboratoriniams gyvūnams DLX-001 ir kiti "Delix" neuroplastogenai stimuliuoja pažeistų dendritų, kurie būtini neuronų bendravimui, augimą.

HqDm0oe1GQ


Eksperimentai su gyvūnais taip pat patvirtino, kad DLX-001 aktyvina 5-HT 2A receptorius, bet ne 5-HT 2B, kuris siejamas su rizika širdžiai. Vaistas ruošiamas antrojo etapo bandymams, skirtiems depresijai gydyti iki 2025 m.

Bostone įsikūrusi bendrovė "Seaport" taip pat kuria neuroplastogenus depresijai ir nerimo sutrikimams gydyti.
"Mūsų koncepcija pagrįsta tuo, kad nebūtina patirti psichodelinės kelionės, kad pajustumėte teigiamą šių medžiagų poveikį ", - sako įkūrėjas ir valdybos pirmininkas Steve'as Paulas.


Vienas iš bendrovės siūlomų vaistų yra nehalucinogeninis LSD analogas SPT-348. Nors pats LSD yra 5-HT 2A agonistas, jo metabolizmo greitis kepenyse skiriasi priklausomai nuo paciento, todėl sunku nustatyti optimalią dozę. Todėl "Seaport" savo LSD analogą susiejo su nauja pristatymo sistema, vadinama Glyph, kad išvengtų metabolizmo kepenyse. Per specialų jungiklį vaistas prisijungia prie triglicerido, kuris absorbuojamas per žarnyno limfinę sistemą, patenka į kraują ir tik tada išskiria veikliąją medžiagą.

Atliekant klinikinius tyrimus su klasikiniais psichodeliniais preparatais dažnai susiduriama su placebo problema, tačiau SPT-348 šio sunkumo galima išvengti.
"Kadangi neturime psichodelikų vartojimo patirties, ši galimybė atlikti placebu kontroliuojamą tyrimą, manau, būtų naudinga ", - pabrėžia Paulius.

Australijoje "Psylo" plačiai naudoja kompiuterinius modelius, kad ištirtų šimtų milijonų molekulių sąveiką su 5-HT 2A receptoriumi, ir remdamasi duomenimis sukūrė tūkstančius potencialių kandidatų. Jų nehalucinogeninis pagrindinis junginys PSYLO-100X nėra kilęs iš klasikinių psichodelikų, todėl Banisteris mieliau jį vadina
"psichodelikų priedu". Šiuo metu bendrovė atlieka toksikologinius tyrimus, tačiau ateityje tikisi pradėti I fazės tyrimus.

WbXC3nIHdB


Banisteris pažymi, kad pastaruoju metu reguliavimo institucijos tapo atviresnės klinikiniams psichodelinių vaistų tyrimams, nes daugėja įrodymų, kad šie gydymo būdai gali padėti pacientams.

"Matome, kad daugėja psichikos sveikatos sutrikimų, kuriuos paaštrino COVID-19 pandemija. Manau, kad psichodeliniai vaistai nusipelno antro šanso ", -
apibendrindamas tyrimo rezultatus internetinėje sesijoje sakė Europos vaistų agentūros vyriausiasis medicinos pareigūnasSteffenas Thirstrupas.

Ateinančiais metais šių bendrovių klinikinių tyrimų rezultatai gali įnešti aiškumo į klausimą, ar psichodeliniai vaistai gali turėti gydomąjį poveikį be tripo. Teigiamas rezultatas galėtų reikšti svarbų žingsnį į priekį neurofarmakologijoje. Sėkmės atveju rezultatai gali būti išties reikšmingi.
 
Top