Stimulantu enantiomēri. 1. daļa. Pamati. Amfetamīns

Paracelsus

Addictionist
Joined
Nov 23, 2021
Messages
245
Reaction score
265
Points
63
C7FH4IZXSr


Runāsim par to, kas ir enantiomērija un kā tā ietekmē vielas, vielu farmakoloģiju un organismu.

Vispirms par to, kas ir izomēri. Izomēri ir ķīmiskas vielas ar vienādu formulu, bet atšķirīgu struktūru. Konkrēts atoms var pievienoties molekulai dažādās vietās - tā tiek iegūti ģeometriskie izomēri. Tomēr mūs interesē cita izomēru grupa - optiskie jeb stereoizomēri. Tie atšķiras ar to, ka visi to atomi atrodas tajās pašās konkrētās molekulas vietās, bet dažādos telpas punktos.

Skaidrības labad aplūkosim stereoizomēru īpašo gadījumu - enantiomērus. Par tiem tiks runāts šodien, un šo jēdzienu ir viegli izskaidrot. Enantiomēri ir spoguļstereoizomēri. Tie atšķiras viens no otra, tāpat kā atspulgs spogulī atšķiras no atstarotā objekta. Šī analoģija ir orientējoša, bet tā nozīmē reālu objektu un tā "nereālu" atspulgu. Savukārt enantiomēru pārī abas molekulas ir vienlīdz reālas un tajā pašā laikā tām ir atšķirīga bioloģiskā aktivitāte.


3LUluf8WKj

Enantiomēri atšķiras viens no otra pēc struktūras, tāpat kā labā plauksta atšķiras no kreisās.


Ir svarīgi apzīmēt vēl dažus terminus.

Labais un kreisais. Turpinot analoģiju ar plaukstām, tāpat kā ir labā un kreisā plauksta, ir arī labie un kreisie enantiomēri. Tie var būt absolūti R (labējais) un S (sinisters) un relatīvi D (dexter) un L (laevus). Starp šiem apzīmējumiem ir atšķirība, bet tā novedīs mūsu sarunu ķīmijas aizkulisēs. Galvenais, ko mēs atzīmējām, ir tas, ka enantiomēri ir labējie un kreisie.

Chiralitāte. Molekulu sauc par hirālu jeb ar hiralitāti, ja tā nesavienojas telpā ar savu spoguļattēlu. Šī termina pamatā ir sengrieķu valodas nosaukums visatpazīstamākajam hirārajam objektam - plaukstai. Un, ja man nav bijis laika jūs mulsināt, tad acīmredzams secinājums ir apgalvojums: visi enantiomēri ir hirāli.

Hirālais centrs\axis\plāns ir tā molekulas daļa, no kuras parādās spoguļu atšķirība telpā. Atkarībā no molekulas sarežģītības un uzbūves tas var būt atoms (visbiežāk ogleklis), starpatomu telpa, izejas puse no plaknes vai molekulas spirāles virziens.

Optiskā darbība. Atšķirība starp enantiomēriem tiek fiksēta pat tad, ja tie ir vienkārši uzglabāti burkā. Tie dažādi pagriež gaismas polarizācijas plakni. Ja rotācija notiek pulksteņrādītāja virzienā, šādu enantiomēru sauc par labēji rotējošu un apzīmē ar (+). Ja polarizācijas plakne rotē pretēji pulksteņrādītāja rādītāja virzienam, ir kreisi rotējošs enantiomērs (-).

Racemāts. Tas ir ekvivalents + un - enantiomēra maisījums. Viena enantiomēra rotāciju kompensē otrā enantiomēra rotācija. Kopumā racēmiskā maisījuma rotācija ir 0. Šādus maisījumus var apzīmēt kā (±), rac (racem) vai RS (SR).


Kāpēc stereoizomērija izraisa atšķirīgu vielu bioloģisko iedarbību?

F3W690vnhA
Cilvēku sastāvā galvenokārt ir L -amīnskābes un D - ogļhidrāti. Olbaltumvielu sekundārajā struktūrā ir labās (P-) vijuma alfa spirāles, un lielākā daļa DNS ir līdzīgi labās spirāles konfigurācijā (saukta par "B-DNS", pretstatā kreisās "Z-DNS").

Terciārās struktūras veido unikālus trīsdimensiju saistīšanās, katalītiskos un stabilizācijas domēnus. Makroskopiskā mērogā normālas augšanas un attīstības laikā gan cilvēka sirds un
un astrointestinālajai sistēmai ir specifiski rotācijas modeļi, turklāt attīstās kreisā un labā ''spoguļveida'' simetrija. Tādējādi unikālas strukturālās un darbības attiecības izriet no īpašiem arhitektūras ierobežojumiem vairākos sistēmiskos līmeņos. Tāpēc hirālā vidē stereoizomēriem var rasties selektīvas absorbcijas, proteīnu saistīšanās, transporta, fermentu mijiedarbības un metabolisma, receptoru mijiedarbības un DNS saistīšanās sekas.

Tādējādi katram stereoizomēram vai izomēru maisījumam var būt atšķirīgi farmakokinētiskie, farmakodinamiskie, terapeitiskie un blakusparādību profili. Attiecīgās struktūras spēja pielāgoties hirālajām atšķirībām ietekmē enantiomēru novēroto ietekmes atšķirību (ja tādas ir) lielumu un veidu. Piemēram, viens enantiomērs var pilnībā nespēt kompleksēties ar konkrētu receptoru vai enzīmu vai zaudēt precīzu izlīdzināšanu katalītiskajā vietā, savukārt pie citas molekulas var nebūt nekādu traucējumu. Šādas stereospecifiskuma sekas ir konstatētas vairākām zāļu grupām, tostarp antibiotikām, kardiovaskulāriem, ķīmijterapeitiskiem, plaušu, reimatiskiem un psihotropiem medikamentiem.


Un tagad ir pienācis laiks (beidzot) runāt par konkrētām vielām.



Amfetamīna enantiomēri
UqXHNfitO8

HkeGLVy1bB


Abi amfetamīna stereoizomēri ir netieši kateholamīnerģisko sistēmu agonisti, kas lielākoties novērš dopamīna un noradrenalīna atpakaļsaistīšanos, kā arī stimulē to izdalīšanos no nervu termināliem. Abiem izomēriem ir atšķirīga aktivitāte. To pierādīja, piemēram, pētījumi, kuru mērķis bija ārstēt narkolepsiju ar D un L amfetamīnu atsevišķi. Pierādīts, ka D amfetamīns ir iedarbīgāks par L amfetamīnu gan uz uzvedības, gan farmakoloģiskā ziņā.

Dekstromamfetamīna farmakoloģija ir sīki aprakstīta šeit. Nepievērsīsimies tai un pievērsīsimies levamfetamīnam. Tomēr mums būs nepieciešams D salīdzinājumam. Kopumā L-amfetamīnam ir vairāk perifēro un kardiovaskulāro blakusparādību nekā D, kura aktivitāte galvenokārt ir centrālā.

UDMz7bm8WB

Ja salīdzina amfetamīna izomēru in vivo farmakoloģiskos profilus, D-amfetamīns ir trīs līdz piecas reizes spēcīgāks nekā L-amfetamīns.

Turklāt, analizējot amfetamīna izomēru relatīvo ietekmi uz atsevišķiem kateholamīniem, atklājas, ka D-amfetamīna ietekme uz dopamīnu ir lielāka nekā uz noradrenalīnu, savukārt L-amfetamīna iedarbība ir līdzsvarotāka, palielinot gan dopamīnerģisko, gan noradrenerģisko neirotransmisiju.

Dekstromamfetamīns gandrīz 10 reižu vairāk inhibē dopamīna atpakaļsaistīšanu nekā levoamfetamīns, lai gan noradrenalīna atpakaļsaistīšana normālās devās bija tāda pati. Mazas levoamfetamīna devas izraisa lielāku ietekmi uz noradrenalīnu nekā dekstromamfetamīns. D-amfetamīnam ir arī, lai gan neliela, aktivitāte uz 5-HT atpakaļsaistīšanu, kur L-amfetamīna aktivitāte ir tik zema, ka to diez vai būtu vērts pieminēt.

Pastāv iespēja, ka, tā kā levoamfetamīns papildina adrenerģiskās īpašības, tas izraisa seksuālo uzlabošanos, lai salīdzinātu ar D-amf. Tas varētu izskaidrot atsauksmes, ka racemātam ir lielāka ietekme uz seksuālo funkciju nekā tīram D-amfetamīnam. No otras puses, daudziem cilvēkiem jebkurš stimulants jebkurā formā rada uzbudinošu iedarbību.

Arī vienādam L izomēra daudzumam gandrīz nebija tādu pašu blakusparādību kā D. Tikai tad, kad Levo-amph deva tika dubultota (40 mg), blakusparādības bija salīdzināmas ar D-amph (20 mg). Viens vecs pētījums arī liecina, ka levoamfetamīns,
ciktāl tam ir mazāk "centrālo blakusparādību" nekā dekstroamfetamīnam, ar laiku var kļūt par agresīvo zāļu izvēli,
naidīgi noskaņoto hiperkinētisko bērnu apakšgrupai/ Jā, 70. gados bija šādi pētījumi. Starp citu, kopš tā laika levamfetamīns parādās tikai vēsturiskos pārskatos.


Half-Life

Svarīgi atzīmēt, ka amfetamīna pusperiods ir ļoti atkarīgs no izomēra. D-amfetamīna pusperiods ir aptuveni 9-11 stundu, bet L-amfetamīna pusperiods ir 11-14 stundu. Urīna pH var mainīt šo farmakokinētisko parametru, kas var svārstīties no 7 stundām skābā urīnā līdz 34 stundām sārmainā urīnā.


Zāles ar amfetamīna enantiomēriem
NRIEdcf9Hx

Numero uno Adderall, kas satur 76 % dekstromamfetamīna un 24 % levoamfetamīna, pārrēķinot visus sāļus. Rūpnieciskajā farmakoloģijā ir arī citas amfetamīna enantiomēru kombinācijas. Arī mūsdienās aktīvi tiek lietotas uz dekstroamfetamīna bāzes radītas zāles. Tomēr levamfetamīns netika iekļauts vēsturē. Pēdējo pārstāvi - L-amfetamīna sukcinātu Ungārijā pārdeva no 1952. līdz 1955. gadam ar firmas nosaukumu Cydril. Būtu interesanti aplūkot datus par šo narkotiku, taču tie praktiski nav pieejami tiešsaistē.

Lai gan Cydril sasniedza daudz mazāku ievērību nekā racemāts vai D-izomērs, 20. gadsimta 70. gados veiktie klīniskie pētījumi pierādīja, ka abi amfetamīna izomēri ir klīniski efektīvi ADHD ārstēšanā. Mūsdienās farmaceitiskie preparāti, kas satur enantiopīru levoamfetamīnu, vairs netiek ražoti. Amfetamīns ir pakļauts starptautiskai kontrolei. D un L enantiomēri, kā arī racemāts ir iekļauti Apvienoto Nāciju Organizācijas 1971. gada Konvencijas par psihotropajām vielām II sarakstā.

Attiecībā uz ielas amfetamīnu tas visbiežāk ir racemāts proporcijā, kas tuvu 1:1, kas, visticamāk, ir saistīts ar ražošanas optimizāciju, Ražot tīru D-amfetamīnu ir neefektīvi. Un levamfetamīns ir vairāk piemērots terapeitiskas, nevis izklaides vielas lomai. Tomēr vēsture liecina, ka pat medicīniskajā farmakoloģijā levamfetamīnam kā atsevišķai vielai nebija vietas.


Paldies par jūsu laiku.

Ja jums ir kāda pieredze, informācija vai pārdomas par tīra levamfetamīna darbību un perspektīvām vai vispār par šo tēmu, aicinu uz diskusiju.

Nākamajā sērijas daļā par stereoizomēriju mēs runāsim par metamfetamīnu un, iespējams, kokaīnu.
 

BHBlueberry

Don't buy from me
New Member
Joined
Jan 17, 2022
Messages
20
Reaction score
13
Points
3
Man ir skumji, kad redzu tik augsta līmeņa rakstus šajā forumā - sastopot vēl lielākus zināšanu caurumus un cilvēku, kas koncentrējušies tikai uz vislielākās peļņas gūšanu, nāvējošu nezināšanu..

Paldies par pūlēm, bet jūs, iespējams, iegūtu lielāku auditoriju, vienkārši uzrakstot kaut ko līdzīgu "L-amph parasti ir vājāks nekā D-amph, L-amph ir slikts, m'kay?" Kam ir laiks lasīt visu šo sūdu, kas patiešām saprot, ko lasa? ;)
 

Paracelsus

Addictionist
Joined
Nov 23, 2021
Messages
245
Reaction score
265
Points
63
Paldies par jūsu novērtējumu. Es cenšos rakstīt tādus materiālus, kurus būtu interesanti lasīt. Ar cerību, ka tas kādam būs interesants vai vismaz palīdzēs iziet ārpus klipveida domāšanas kategorijām, kur viss ir vienkārši, dihotomiski un saprotami. Ar to pašu L-amfu - es nevaru droši apgalvot, ka tā noteikti ir slikta psihoaktīvā viela. Patiesībā uzdevumi, kurus tas var atrisināt, tam nav izvēlēti. Un, manuprāt, šāds skatījums uz ķīmiju, vielām, saturu un komunikāciju galu galā var palīdzēt palielināt peļņu.
 

fibinachi

Don't buy from me
Resident
Joined
May 27, 2022
Messages
7
Reaction score
10
Points
3
Es, piemēram, to visu izlasīju un uzskatu, ka tā ir ļoti svarīga mācība par aktīvajām vielām. Tas attiecas ne tikai uz amfetamīniem.
Tas ir arī iemesls, kāpēc mūsdienu metamfetamīns, vismaz ASV, kas radies p2p rezultātā, ir racēmisks un tādējādi tikai daļēji tīrs. Pievienojiet Cut, un mēs runājam par aptuveni 20-40 % tīrības.
Tīrs Dextro metamfetamīns, ko iegūst no efedrīna, ir pavisam cits zvērs. Tas dominēja ASV 90. gadu beigās un 2000. gadu vidū, pirms efedrīns kļuva novērojams. Ar to es uzaugu, un ļaujiet man jums pateikt, ka tā varētu būt arī pilnīgi cita narkotika, salīdzinot ar racēmisko maisījumu. Tas joprojām ir pieejams nelielos daudzumos prasīgiem pircējiem. Bet pamēģiniet mūsdienu bērniem pastāstīt, ka mets agrāk bija daudz labāks, un viņi domās, ka jūs esat traks.
Levo metamfetamīns patiesībā ir galvenā sastāvdaļa dažos Vicks tvaika maisījumos.
Anekdotiski esmu dzirdējis, ka tas ir atbildīgs par žokļu saspiešanu un asinsspiediena paaugstināšanos, par ko bieži ziņo lietotāji.

Paldies, Paracelsus, ka mani sīkāk izglītojāt par šo tēmu.
 

BrownRiceSyrup

Don't buy from me
Resident
Joined
Dec 26, 2022
Messages
52
Reaction score
30
Points
18
Šī ir lieliska informācija, kas man daudz ko noskaidroja. Esmu diskutējis par to, vai vismaz zināmā mērā atrisināt racēmisko amfetamīnu (D-tartarīnskābes ceļš), lai pietuvotos D/L amfetamīna attiecībai adderālā. Mans sintēzes mērķis ir paša lietošanai. Ive got masveida ADHD un theres mazliet trūkums no tā mūsdienās, ķekars citu iemeslu pārāk, bet galu galā mans punkts šeit ir tas, ka tas patiešām palīdz noskaidrot, kā tie atšķiras, es saprotu vērtību Noradrenergic aktivitātes kā veids, kā palīdzēt ADHD, tāpēc šķiet, ka man vajadzētu saglabāt dažas leavo. Varbūt adderal cilvēki izdomāja burvju recepti, atstājot tur nedaudz leavo. Atšķirīgais pussabrukšanas periods varētu būt problēma, vairāk blakusparādību, kas rodas no ilgāka pussabrukšanas perioda, varētu kļūt par problēmu, ja es palieku pie racemic... varbūt? Idk, jebkurā gadījumā tas bija noderīgi, lai es varētu uzpildīt karuseļa, kas ir mans smadzenes, ill hypercontemplate tas bez gala lol. Iespējams, gatavojas atrisināt zināmā mērā, paldies par amatu
 

Osmosis Vanderwaal

Moderator in US section
Resident
Joined
Jan 15, 2023
Messages
1,662
Solutions
4
Reaction score
1,209
Points
113
Deals
1
Šī tēma ir daudz svarīgāka šī dēļa tēmai, nekā daudzi cilvēki iedomājas. Man šķiet, es lasīju, ka Amerikas Savienotajās Valstīs tika pieņemts likums, ka visām jaunajām zālēm jābūt enantomeriski tīrām. Ne vairāk +-, DL, nekādu jaunu raememisku zāļu. Zāļu sintēzei ir jāpāriet uz hirāliem reaģentiem, virzītām un asimetriskām reakcijām un citām metodēm, lai iegūtu enantomeriski bagātinātus produktus vai mūsu produktus. Es pamanīju, ka, aprakstot stereoizomērus, jūs tur neesat minējis dekstro/levo. Kāpēc tas tika izslēgts? Tagad es esmu aizgājis, lai mēģinātu saprast, kā rotācijas aktīvās vīnskābes pievienošana maina savienojuma absolūto konfigurāciju vai kas tieši tur notiek. pēc tam, kad es izlasīju II daļu. Es labprāt izlasīšu jūsu atziņas par farmakoru, kas, manuprāt, ir nākamais loģiskais solis aiz absolūtajām konfigurācijām, optiskajiem izomēriem un funkcionālajiem izomēriem. Es domāju, ka tur ir daudz ieskatu, ko varētu iegūt, profilējot priviliģētu skeletonu atvases. Reti pagātnē ir bijis tik rūpīgi izpētīts savienojums kā, piemēram, fenilentilamīns (Šulgins), kur var postulēt, ka cns aktivitāte palielinās, līdz tiek sasniegti 4 ogļūdeņraži ogļūdeņraža ķēdē, vai ka var sagaidīt, ka aizvietotājiem uz jebkura konkrēta fenola gredzena oglekļa būs x farmakoloģiska darbība.
 

Melv99

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Jan 16, 2023
Messages
32
Reaction score
11
Points
8
Es iesaistījos diskusijā/ nesaskaņās ar diviem zinošiem ķīmiķiem. Viens no viņiem teica, ka visi racēmiskie amfetamīni, kas iegūti, izmantojot parastos ceļus, patiesībā ir 27% D un 73% L. Viņš apgalvoja, ka 50/50-ish patiesībā nav rezultāts. Tomēr ne es, ne otrs puisis nevarējām atrast nevienu literatūru par šo tematu, izņemot vienu rakstu, ko atrada otrs puisis. Bet tajā rakstā viņi izmantoja neskaidru maršrutu un regantus, ja es pareizi atceros.
Mani vienkārši interesē mācīties. Kā jūs visi zināt, gandrīz visos rakstos tiek apgalvots, ka maisījums ir 50/50, ja izmanto parastos maršrutus. Vai kādam ir kāda informācija vai paskaidrojums par to, vai maisījums atšķiras par attiecīgo daudzumu? Vai arī konkrēts maršruts rada atšķirīgu abu D-L/R-S koncentrāciju?
 
Top