Inleiding
Ik wil je graag deze eenvoudige methode van Xanax (Alprazolam; Xanor, Niravam; 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine) synthese voorstellen. Er is geen uitgebreid glaswerk of exotische reagentia voor nodig, alle gebruikte technieken zijn uiterst eenvoudig. Desondanks moet de chemicus aandacht besteden aan veiligheid en persoonlijke beschermingsmiddelen (PPE) gebruiken.
Apparatuur en glaswerk.
- Peervormige kolf 10-50 ml en 100 ml;
- Terugvloeikoeler;
- Conventionele trechter;
- Filtreerpapier;
- TLC-kit (optioneel);
- Druppeltrechter (20 ml);
- Verwarmde magnetischeroerder;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Laboratoriumweegschaal (0,01 - 100 g is geschikt);
- Pasteurpipetten;
- Vacuümexsiccator (optioneel);
- Waterstraalafzuiging (optioneel);
- Bekers van 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Glazen staaf;
Reagentia.
- 2-Amino-5-chloorbenzofenon 0,232 g, 1 mmol;
- Chlooracetylchloride 1,2 ml, 2 mmol;
- Ammoniumacetaat (NH4OAc) 0,23 g, 3 mmol;
- Kaliumcarbonaat (K2CO3) 0,97 g, 7 mmol;
- Gedestilleerd water, 1 liter;
- Kaliumhydroxide (KOH) 0,22 g, 4 mmol;
- Azijnzuuranhydride 0,18 ml, 2 mmol;
- Hydrazinehydraat (N2H5OH) 4 mmol, 0,2 ml
- Azijnzuur AcOH 25 ml;
- Ethanol (EtOH) 100 ml 95%.
Kookpunt: 509,0±60,0 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 228-228,5 °C;
Molecuulgewicht: 308,765 g/mol;
Dichtheid: 1,4±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 28981-97-7.
Procedures
Synthese van 7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (nordiazepam) (1)Aan een krachtig geroerde 2-amino-5-chloorbenzofenon (0,232 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd gedurende 30 minuten druppelsgewijs bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije omstandigheden chlooracetylchloride (1,2 ml, 2 mmol) toegevoegd en de voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werden NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) en K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) toegevoegd aan het mengsel bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije omstandigheden en geroerd gedurende 2,5 uur. Toen de reactie was voltooid, zoals bleek uit de TLC, werd water (30 mL) toegevoegd en werd het product afgescheiden via een papierfilter, gewassen met meer gedestilleerd water (2 x 100 mL) en gedroogd in een vacuümexsiccator. Het product werd verkregen in hoge opbrengst en zuiverheid (94% opbrengst) en werd gebruikt in de volgende stap zonder enige zuivering. m.p. = 212-214 °C.
Synthese van 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepine-2(3H)-on (2)
Aan een krachtig geroerd mengsel van nordiazepam (1) (0.27 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd een poedermengsel van K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) en azijnzuuranhydride (0,18 mL, 2 mmol) toegevoegd. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd door TLC. Na voltooiing van de reactie (3 uur) werd water (3 x 10 ml) toegevoegd en werd het 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (2) gemakkelijk geïsoleerd door een eenvoudige filtratie in meer dan 80% opbrengst met hoge zuiverheid. Het product werd zonder enige zuivering in de volgende stap gebruikt. m.p. = 163-165 °C.
Aan een krachtig geroerd mengsel van nordiazepam (1) (0.27 g, 1 mmol) in een peervormige kolf (10-50 ml) werd een poedermengsel van K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) en azijnzuuranhydride (0,18 mL, 2 mmol) toegevoegd. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd door TLC. Na voltooiing van de reactie (3 uur) werd water (3 x 10 ml) toegevoegd en werd het 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (2) gemakkelijk geïsoleerd door een eenvoudige filtratie in meer dan 80% opbrengst met hoge zuiverheid. Het product werd zonder enige zuivering in de volgende stap gebruikt. m.p. = 163-165 °C.
Synthese van 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine (Alprazolam, Xanax) (3)
Een oplossing van 1 mmol (0.31 g) 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (2), hydrazinehydraat N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) en NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml AcOH werd gedurende 12 uur in een peervormige kolf (100 ml) met terugvloeikoeler gegloeid. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werd de oplossing afgekoeld en werd het product filtered, gewassen met water, gedroogd en gekristalliseerd uit EtOH. (75% opbrengst); m.p. = 228-230 °C.
Een oplossing van 1 mmol (0.31 g) 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepine-2(3H)-on (2), hydrazinehydraat N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) en NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml AcOH werd gedurende 12 uur in een peervormige kolf (100 ml) met terugvloeikoeler gegloeid. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Na voltooiing van de reactie werd de oplossing afgekoeld en werd het product filtered, gewassen met water, gedroogd en gekristalliseerd uit EtOH. (75% opbrengst); m.p. = 228-230 °C.
Last edited:
