Inleiding
In deze methode werd imiеatie van (1) uitgevoerd door de reactie van deze verbinding met methylamine. De reactie werd uitgevoerd in aanwezigheid van 0,04 g kaliumcarbonaat en onder donkere omstandigheden zonder oplosmiddelen. Ten slotte leverde thermische herschikking van (2) ketamine (3) op. Deze stap werd uitgevoerd in twee verschillende oplosmiddelen met een hoog kookpunt: decaline en difenylether. De resultaten toonden aan dat wanneer de herschikking werd uitgevoerd in difenylether, de opbrengst van deze stap 50% was, maar het gebruik van decaline als oplosmiddel in deze stap verbeterde de opbrengst tot 72,5%, dus decaline werd gebruikt als oplosmiddel voor de herschikkingsstap en de temperatuur werd verhoogd tot de reflux-temperatuur (170 °C) om het beste resultaat te verkrijgen.
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolf (RBF) van 250 ml;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Magneetroerder;
- 100 mL x4; 50 mL x2 bekerglazen;
- 1 L Scheitrechter;
- Glazen staaf en spatel;
- Rotovapmachine;
- Flash chromatografie kit (middenkolom en silicagel 60 ± 120 mesh);
- Vacuümbron;
- Maatcilinder 150 mL;
- Laboratoriumweegschaal (0,01-100 g is geschikt) [hangt af van de syntheselading];
- Terugvloeikoeler;
- pH-indicatorpapier;
- Kookplaten;
- Buchner-kolf en trechter [voor kleine hoeveelheden kan een Schott-filter worden gebruikt];
- pasteurpipet.
Reagentia.
- 11,20 g, 50 mmol 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-1-on (1) [CAS 1823362-29-3];
- 2,05 g, 15 mmol Kaliumcarbonaat (K2CO3);
- 50 mL Methylamine (CH3NH2);
- ~300 mL droge tetrahydrofuraan (THF);
- ~870 mL hexaan;
- ~130 ml ethylacetaat
- 120 mL Decaline;
- ~225 mL Zoutzuuroplossing aq. (HCl) 0.1 M;
- ~150 mL Natriumhydroxide aq. NaOH 0.1 M;
- ~225 mL Dichloormethaan.
2-(2-chloorfenyl)-2-(methylamino)cyclohexanon:
Kookpunt: 363,8 °C bij 760 mm Hg (HCl-zout);
Smeltpunt: 92,5 °C (vrije base), 262 - 263 °C (HCl-zout);
Molecuulgewicht: 237,73 g/mol;
Dichtheid: 1,17 g/mL (HCl-zout);
CAS-nummer: 6740-88-1.
Procedure
Synthese van 2-hydroxy-2-(2-chloorfenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2)
In een 250 mL rondbodemkolf werden 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) en 50 mL methylamine gegoten, in het donker bewaard en 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verder werd het reactiemengsel gewassen met droge THF (3 x 100 mL) in een scheitrechter, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt met een rotatieverdamper. Uiteindelijk leverde de zuivering van het product door middel van silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) 2-hydroxy-2-(2-chloorfenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2) opals witte vloeistof (opbrengst 91 %).
In een 250 mL rondbodemkolf werden 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) en 50 mL methylamine gegoten, in het donker bewaard en 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verder werd het reactiemengsel gewassen met droge THF (3 x 100 mL) in een scheitrechter, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt met een rotatieverdamper. Uiteindelijk leverde de zuivering van het product door middel van silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) 2-hydroxy-2-(2-chloorfenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2) opals witte vloeistof (opbrengst 91 %).
Synthese van ketamine (3)
In een 250 mL rondbodemkolf werd 2-hydroxy-2-(2-chloorfenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2) (5,90 g, 25 mmol) toegevoegd aan 120 mL decaline. Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij 170 °C met terugvloeikoeler. Het organische product werd geëxtraheerd met watervrij HCl (0,1 M) (3 x 75 mL). Daarna werd het reactiemengsel geneutraliseerd met NaOH (0,1 M) tot pH 6-7. Het product werd geëxtraheerd met dichloorhydroxide (0,1 M). Het product werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 75 mL). Na verdamping van het oplosmiddel werd Ketamine (3) verkregen als een kleurloze olie (opbrengst, 72,5%).
In een 250 mL rondbodemkolf werd 2-hydroxy-2-(2-chloorfenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2) (5,90 g, 25 mmol) toegevoegd aan 120 mL decaline. Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij 170 °C met terugvloeikoeler. Het organische product werd geëxtraheerd met watervrij HCl (0,1 M) (3 x 75 mL). Daarna werd het reactiemengsel geneutraliseerd met NaOH (0,1 M) tot pH 6-7. Het product werd geëxtraheerd met dichloorhydroxide (0,1 M). Het product werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 75 mL). Na verdamping van het oplosmiddel werd Ketamine (3) verkregen als een kleurloze olie (opbrengst, 72,5%).
Last edited:
