Inleiding
Methoxetamine (ook bekend als MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(ethylamino)-2-(3-methoxyfenyl)cyclohexaan-1-on) is een arylcyclohexylamine en een derivaat van eticyclidine (PCE). Het kan ook gezien worden als de β-Keto-derivaat van 3-methoxyeticyclidine (3-MeO-PCE), of de N-ethyl homoloog van methoxmetamine (MXM) en methoxpropamine (MXPr). Het is structureel nauw verwant aan ketamine en meer in de verte aan PCP.
Methoxetaminesynthese elementair behalve de laatste fase, waarvoor een microgolfreactor nodig is. Microgolfreactor kan worden vervangen door RBF met drie hals met thermometer en refluxcondensor, je moet de reactie onder inerte atmosfeer uitvoeren (het is veel eenvoudiger dan je denkt). 3-Methoxybenzonitril onderging de Grignardreactie om 3-methoxyfenylcyclopentylketon (1) te vormen. Verdere broomvorming leidde tot alfa-broomketon (2) dat werd behandeld met ethylamine om Schiff-base (3) te vormen en uiteindelijke verhitting leverde methoxetamine (4) op.
Methoxetaminesynthese elementair behalve de laatste fase, waarvoor een microgolfreactor nodig is. Microgolfreactor kan worden vervangen door RBF met drie hals met thermometer en refluxcondensor, je moet de reactie onder inerte atmosfeer uitvoeren (het is veel eenvoudiger dan je denkt). 3-Methoxybenzonitril onderging de Grignardreactie om 3-methoxyfenylcyclopentylketon (1) te vormen. Verdere broomvorming leidde tot alfa-broomketon (2) dat werd behandeld met ethylamine om Schiff-base (3) te vormen en uiteindelijke verhitting leverde methoxetamine (4) op.
Apparatuur en glaswerk.
- 10 ml Druppeltrechter;
- 100 ml en 50 ml rondbodemkolven (RBF) of peervormige kolven;
- Magnetronreactor of RBF met driehals van 10-50 ml met thermometer voor laboratoriumgebruik (0 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
- Magneetroerder met verwarmingsoppervlak;
- Terugvloeikoeler;
- Bekers 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Glazen staaf;
- Conventionele trechter;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Laboratoriumweegschaal (0,01 - 100 g is geschikt);
- Waterstraalafzuiging (optioneel);
- Flashchromatografiekit (optioneel);
- Buchner-kolf en trechter (in plaats van de Buchner-trechter mag ook een Schott-filter worden gebruikt) 100-500 ml;
- Stikstof- of argonballon 10-20 L is voldoende;
- Scheitrechter 200 ml en/of 500 ml;
- Waterbad en ijs;
- Rotovapmachine (optioneel);
- Glazen staaf en spatel.
Reagentia.
- Cyclopentylbromide 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahydrofuraan (THF) 20 ml;
- Magnesium Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jood (I2) cat. hoeveelheid;
- 3-Methoxybenzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Ammoniumchloride (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Gedestilleerd water (H2O) 50 ml;
- Diethylether (Et2O) ~410 ml;
- Watervrij magnesiumsulfaat (MgSO4) ~100 g;
- Ethylacetaat (EtOAc) ~ 100 ml;
- hexaan ~100 ml;
- Tetrachloormethaan (CCl4) 10 ml;
- Broom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Verzadigd natriumbicarbonaat (NaHCO3) aq., 15 ml
- Dichloormethan (DCM) 110 ml;
- Ethylamine (EtNH2) 5 ml;
- Decalin 2 ml;
- Zoutzuur aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Natriumhydroxide (NaOH) ~20 g;
- Isopropylalcohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Smeltpunt: 244,9 °C (hydrochloridezout);
Molecuulgewicht: 247,33 g/mol;
Dichtheid: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 1239943-76-0;
MXE-hydrochloride is oplosbaar in ethanol tot 10 mg/ml bij 25 °C.
Procedure
Synthese van cyclopentyl-(3-(methoxyfenyl)keton (1)Een oplossing van cyclopentylbromide (0,6 g, 4 mmol) in droog THF (5 ml) werd druppelsgewijs via een druppeltrechter van 10 ml toegevoegd aan het mengsel van Mg (98 mg, 4,1 mmol) en I2 (cat. hoeveelheid) in droog THF (10 ml) onder argon- of stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur in 100 ml RBF. Het reactiemengsel werd 1 uur onder reflux verhit en daarna afgekoeld tot 0 °C (ijswaterbad). 3-Methoxybenzonitril (0,5 g, 3,8 mmol) in droge THF (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd bij 0 °C en het reactiemengsel werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd behandeld met verzadigd NH4Cl (aq, 10 ml), verdund met water (50 ml) en geëxtraheerd met Et2O (3 x 60 ml). De organische laag werd gedroogd boven MgSO4, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Verdere zuivering vond plaats door middel van flashchromatografie (EtOAc/Hexaan, 1:10). De verbinding cyclopentyl-(3-methoxyfenyl)-methanon (1) werdgeïsoleerd als een kleurloze vloeistof (253 mg, opbrengst 33%).
Synthese van 1-Broomcyclopentyl-(3-methoxyfenyl)keton (2)
Verbinding (1) (1 g, 4,9 mmol) werd opgelost in CCl4 (5 ml) en Br2 (480 mg, 6 mmol) in CCl4 (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd via 10 ml druppeltrechter bij 0 °C in 50 ml RBF. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij RT geroerd. Het reactiemengsel werd behandeld met verzadigd NaHCO3 (aq., 15 ml) en geëxtraheerd met DCM (3 x 30 ml). De organische laag werd gedroogd boven MgSO4, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk om 1-broomocyclopentyl-(3-methoxyfenyl)methanon (2) op televeren als een kleurloze vloeistof (973 mg, opbrengst 80%).
Verbinding (1) (1 g, 4,9 mmol) werd opgelost in CCl4 (5 ml) en Br2 (480 mg, 6 mmol) in CCl4 (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd via 10 ml druppeltrechter bij 0 °C in 50 ml RBF. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij RT geroerd. Het reactiemengsel werd behandeld met verzadigd NaHCO3 (aq., 15 ml) en geëxtraheerd met DCM (3 x 30 ml). De organische laag werd gedroogd boven MgSO4, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk om 1-broomocyclopentyl-(3-methoxyfenyl)methanon (2) op televeren als een kleurloze vloeistof (973 mg, opbrengst 80%).
Synthese van 1-((ethylimino)(3-methoxyfenyl)methyl)cyclopentaan-1-ol (3)
Het mengsel van verbinding (2) (0,9 g, 3,2 mmol) en EtNH2 (5 ml) werd gedurende 2 uur bij 0 °C geroerd. De reactie kan worden uitgevoerd in een kolf van 50 ml of in een kolf van 10 ml. De ethylamine werd verdampt, Et2O werd toegevoegd aan het residu en de vaste deeltjes werden afgefiltreerd door Buchner-kolf en trechter (of Schott-filter). Het filtraat werd ingedampt en de verbinding 1-((ethylimino)(3-methoxyfenyl)methyl)cyclopentaan-1-ol (3) werd verkregen als een geelachtige vloeistof (694 mg, opbrengst 88%).
Het mengsel van verbinding (2) (0,9 g, 3,2 mmol) en EtNH2 (5 ml) werd gedurende 2 uur bij 0 °C geroerd. De reactie kan worden uitgevoerd in een kolf van 50 ml of in een kolf van 10 ml. De ethylamine werd verdampt, Et2O werd toegevoegd aan het residu en de vaste deeltjes werden afgefiltreerd door Buchner-kolf en trechter (of Schott-filter). Het filtraat werd ingedampt en de verbinding 1-((ethylimino)(3-methoxyfenyl)methyl)cyclopentaan-1-ol (3) werd verkregen als een geelachtige vloeistof (694 mg, opbrengst 88%).
Synthese van methoxetamine (4)
De verbinding (3) (600 mg, 2,4 mmol) werd opgelost in decaline (2 ml) en 15 uur geroerd bij 190 °C in een magnetronreactor of eenvoudige verwarming met asbest of aluminium mantel, ook moet je ronde bodemkolf voor 10-50 ml met thermometer, refluxkoeler en inerte atmosfeer gebruiken. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met DCM (20 ml) en geëxtraheerd met 15% HCl (3 x 15 ml). De waterige laag werd gescheiden, vervolgens alkalisch gemaakt met verzadigd waterig NaOH (30 ml) en geëxtraheerd met Et2O (3 x 40 ml). De organische laag werd gedroogd boven MgSO4, gefiltreerd, behandeld met een oplossing van HCl in Et2O (2 ml) en het oplosmiddel werd verdampt. Verdere zuivering vond plaats door herkristallisatie uit isopropylalcohol. Methoxetaminehydrochloride werd geïsoleerd als een geelachtige vaste stof en bevestigd door NMR-analyse (130 mg, 19% opbrengst). Smeltpunt: 248 - 249 °C (isopropanol).
De verbinding (3) (600 mg, 2,4 mmol) werd opgelost in decaline (2 ml) en 15 uur geroerd bij 190 °C in een magnetronreactor of eenvoudige verwarming met asbest of aluminium mantel, ook moet je ronde bodemkolf voor 10-50 ml met thermometer, refluxkoeler en inerte atmosfeer gebruiken. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met DCM (20 ml) en geëxtraheerd met 15% HCl (3 x 15 ml). De waterige laag werd gescheiden, vervolgens alkalisch gemaakt met verzadigd waterig NaOH (30 ml) en geëxtraheerd met Et2O (3 x 40 ml). De organische laag werd gedroogd boven MgSO4, gefiltreerd, behandeld met een oplossing van HCl in Et2O (2 ml) en het oplosmiddel werd verdampt. Verdere zuivering vond plaats door herkristallisatie uit isopropylalcohol. Methoxetaminehydrochloride werd geïsoleerd als een geelachtige vaste stof en bevestigd door NMR-analyse (130 mg, 19% opbrengst). Smeltpunt: 248 - 249 °C (isopropanol).
Last edited by a moderator:
