Prozac (Fluoxetine) synthesis

[G.Patton]

Introductie

Fluoxetine is een veel verkocht farmaceutisch middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressieve stoornis (MDD) en andere aandoeningen. Fluoxetine (ook bekend als Prozac, Adofen en Sarafem; N-methyl-3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]propaan-1-amine) behoort tot de klasse van selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI) van de antidepressiva. Vanwege het succes en het belang van deze geneesmiddelen zijn verschillende groepen geïnteresseerd in de bereiding ervan. Het is interessant om op te merken dat Fluoxetine, ondanks dat het een chirale verbinding is, op de markt wordt gebracht als het racemische HCl-zout. Studies hebben echter aangetoond dat de farmacologische en farmacokinetische eigenschappen verschillen afhankelijk van de enantiomeer van Fluoxetine. Dit bewijs suggereert dat de (S)-enantiomeer van Fluoxetine actiever is in de remming van serotonine dan de (R)-enantiomeer. Daarnaast is een van de belangrijkste metabolieten van fluoxetine, norfluoxetine (gedemethyleerd fluoxetine), significant actiever als remmer. Hier rapporteren we een efficiënte, katalytische, asymmetrische synthese van fluoxetine met belangrijke stappen die het volgende inhouden: (1) iminevorming in situ, (2) een koper-gekatalyseerd asymmetrisch β-boryleringsprotocol dat een specifiek volumineus amine vereist om de iminefunctionaliteit te blokkeren en 1,2-additie versus 1,4-additie van het Cu-Bpin systeem te voorkomen, (3) een opeenvolgende transiminatiereactie, (4) een reductie van de CvN-binding en (5) een C-B oxidatieprotocol. Aangezien de asymmetrie in de tweede stap wordt geïnduceerd door een goedkoop chiraal ligand (R/S)-dimethyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)] te gebruiken, is een ander belangrijk punt het overwicht van de asymmetrische inductie tijdens de volgende synthetische stappen naar het doelproduct.

Hier wordt een efficiënte, katalytische, asymmetrische route beschreven naar (R)-Fluoxetine (totaalrendement45% ) via de asymmetrische koper-gemedieerde β-borylering van α, β-onverzadigde imines. Hoewel deze strategie zes stappen omvat, worden de eerste vijf stappen uitgevoerd volgens een één-pot-strategie, wat het instrumentele gedeelte sterk vereenvoudigt. Belangrijk is dat de asymmetrische inductie door CuCl, gemodificeerd met een goedkoop chiraal ligand (R/S)-DM-BINAP L1/L2, hoog is en constant blijft tijdens de volgende transformatie naar de doelgeneesmiddelen.

Apparatuur en glaswerk.

• In 50 of 100 mL peervormige rondbodemkolf.
• Schlenk-buis 100 mL.
• Stikstofballon (5 L is genoeg).
• Verwarmdemagneetroerder.
• Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten.
• Laboratoriumweegschaal (0,01 - 100 g is geschikt).
• Flash chromatografie kit (optioneel).
• Pasteurpipetten.
• Waterstraalafzuiging.
• Buchner-kolf en trechter (of klein Schott-filter).
• Conventionele trechter.
• Druppeltrechter 50 ml.
• Rotatieverdamper (optioneel).
• Terugvloeikoeler (klein).
• Scheitrechter, 500 ml.
• Bekers 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spatel.

Reagentia.

• Cinnamaldehyde (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhydrylamine 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Moleculaire zeef 3 Å-MS 5,0 g.
• [CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• (R)-Fluoxetine] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) en B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Methanol (MeOH) 8,4 ml.
• Methylamine (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-oplossing.
• Natriumborohydride (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Natriumhydroxide (NaOH) 2,4 mL, w/v 20%.
• Waterstofperoxide (H2O2) 1,1 mL, w/v 35%.
• Dimethylacetamide (DMA) 2,8 mL.
• Natriumhydride (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% in minerale olie.
• 4-chloorbenzotrifluoride 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natriumchloride.
• Magnesiumsulfaat MgSO4.
• DCM en Et3N (optioneel).

Kookpunt: 395,1±42,0 bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 158,4-158,9 °C;
Molecuulgewicht: 309,33 g/mol;
Dichtheid: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 54910-89-3.

Procedure

Synthese van 3-(methylamino)-1-fenylpropan-1-ol (9a)
1. Benzhydrylamine (0,86 mL, 5,00 mmol) en cinnamaldehyde (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) werd toegevoegd aan een roerende oplossing van THF (20 mL) en ovengedroogd 3 Å-MS (5,0 g) (moleculaire zeef) gedurende 6 uur, om de α, β-onverzadigde imine (2) in situ te vormen in 50 of 100 ml peervormige rondbodemkolf.

2. Na 6 uur werd een aliquot van de oplossing met de in situ gevormde imine (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) overgebracht naar een Schlenk-buis (onder argon of stikstof) met [om racemisch Fluoxetine te krijgen] CuCl (12. CuCl, 0 mg, 0,12 mmol).0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) of [om (R)-Fluoxetine te krijgen] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) en B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Na 5 minuten werd MeOH (400 μL, 10,0 mmol) aan de oplossing toegevoegd en werd de reactie een nacht lang geroerd.

3. Methylamine (8 ml, 16,0 mmol, 2 M THF-oplossing) werd toegevoegd onder argon (of stikstof) en de resulterende oplossing werd 1,5 uur geroerd.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van MeOH (8,0 mL). Het mengsel werd 3 uur geroerd, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel onder verminderde druk.

5. THF (20 mL) werd toegevoegd aan het resulterende residu, gevolgd door NaOH (2,4 mL, w/v 20%) en H2O2 (1,1 mL, w/v 35%), en de oplossing werd verwarmd tot reflux gedurende 1 uur.

Na afkoeling werd de resulterende oplossing verdeeld tussen EtOAc en pekel. De waterige laag werd verder geëxtraheerd met EtOAc (3×). De organische fase werd gescheiden en gedroogd boven watervrij MgSO4. Na filtratie werd de organische fase onder verminderde druk verwijderd om een ruw product op te leveren.

Zuivering door middel van silicagelchromatografie (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) leverde het zuivere product op als een kleurloze olie, die een kleurloze vaste stof vormde bij opstaan [356 mg, 54% bij gebruik van PPh3 en 402 mg, 61% bij gebruik van (R)-DM-BINAP].

Synthese van fluoxetine, N-methyl-3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]propaan-1-amine (1)
6. 3-(Methylamino)-1-fenylpropaan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) werd opgelost in droge dimethylacetamide (2,8 mL) en overgebracht naar een ovendroge Schlenk-buis en gespoeld met argon (of stikstof). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% in minerale olie) werd direct overgebracht naar de oplossing en verwarmd (70 °C) onder argon of stikstof gedurende 30-40 minuten, of totdat de waterstofontwikkeling was gestopt. 4-chloorbenzotrifluoride (354 μL, 2,4 mmol) werd toegevoegd onder argon of stikstof en de resulterende oplossing werd verwarmd (100 °C) gedurende 3 uur.

Na afkoeling werd de oplossing verdeeld tussen tolueen en H2O en gewassen (3× H2O). De organische fase werd gescheiden en gedroogd boven watervrij MgSO4. Na filtratie werd de organische fase onder verminderde druk verwijderd om een ruw product op te leveren. Zuivering door silicagelchromatografie (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gaf het zuivere product als gele olie (7), (458 mg, 74 %).