hai guys :3 to zostało wzięte z vespiary, oryginalny synth można znaleźć tutaj. starałem się naprawić wszelkie literówki, które widziałem, ale jeśli są jakieś pozostałe pls lmk ^_^
Po pierwsze, zaczyna się od α-bromopropiofenonu. Jeśli ktoś nie ma tego prekursora, będzie musiał go wytworzyć z łatwo dostępnego i taniego jak gówno propiofenonu. Istnieje wiele sposobów na przekształcenie propiofenonu w α-bromopropiofenon, ale najlepszy z nich jest następujący:
Selektywne bromowanie bromkiem miedzi(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Streszczenie
Heterogeniczny układ składający się z bromku miedzi(II) w chloroformie i octanie etylu powoduje selektywne bromowanie ketonów. Układ ten jest najczystszym i najbardziej bezpośrednim dla selektywnego bromowania opisanym do tej pory. W niniejszym artykule opisano selektywne bromowanie hydroksyacetofenonów.
Poniżej znajduje się ogólny przegląd procesu bromowania ketonów (w szczególności acetofenonów) za pomocą CuBr2 w refluksowym rozpuszczalniku 1:1 etylooctan/chloroform.
Ogólna procedura heterogenicznego bromowania z użyciem bromku miedzi(II)
Bromek miedzi(II) został drobno zmielony, bez suszenia, w moździerzu i tłuczku do około 80 mesh, aby zapewnić dużą powierzchnię reakcji. Bromek miedzi(II) (0,050 mol) umieszczono w kolbie Erlenmeyera wyposażonej w chłodnicę zwrotną, dodano octan etylu (25 ml) i doprowadzono do wrzenia na gorącej płytce z mieszadłem magnetycznym. Związek, który ma być bromowany (0,030 mola; zaleca się użycie niewielkiego nadmiaru, aby uniknąć możliwości dibromowania) rozpuszczono lub rozcieńczono gorącym chloroformem (25 mL) (lub dodatkowymi 25 mL octanu etylu, jeśli związek nie był rozpuszczalny w chloroformie) i dodano do kolby. Powstałą mieszaninę reakcyjną poddawano działaniu wrzenia z energicznym mieszaniem, aby zapewnić całkowitą ekspozycję bromku miedzi(II) na środowisko reakcyjne, aż do zakończenia reakcji, co oceniano na podstawie zmiany koloru roztworu z zielonego na bursztynowy, zniknięcia całej czarnej substancji stałej i zaprzestania wydzielania bromowodoru. W przypadku wielu związków oszacowano, że bromowanie jest zakończone w 90-95% w ciągu 30-60 minut, mimo że głęboki zielony kolor utrzymywał się znacznie dłużej. Kolor można było usunąć przez odbarwienie Noritem A po usunięciu bromku miedzi(I) przez filtrację. W każdym przypadku zaobserwowano okres indukcji, który różnił się w zależności od materiału wyjściowego. Bromek miedzi(I) zebrano przez filtrację i dobrze przemyto octanem etylu. Odzysk bromku miedzi(I) wynosił 96-100% w każdym przypadku. Rozpuszczalniki zostały usunięte z filtratu pod zmniejszonym ciśnieniem, z wyjątkiem sytuacji, gdy produkt miał niską temperaturę wrzenia, co wymagało destylacji frakcyjnej.
W każdym razie, gdy masz już swój α-bromopropiofenon, możesz pójść jedną z dwóch dróg. Niewygodny sposób polega na tym, że musisz najpierw wyizolować α-bromopropiofenon, aby następnie użyć go w następnej reakcji (żmudne i śmierdzące, chyba że oczywiście masz już przygotowany α-bromopropiofenon):
Należy pamiętać, że α-pirolidyno-propiofenon jest jednym z ich modeli eksperymentalnych, ale w przykładzie reakcji eksperymentalnej używają dietyloaminy do wytworzenia α-dietyloamino-propiofenonu. Zastąpienie pirolidyny dietyloaminą w tej reakcji da pożądany α-pirolidyno-propiofenon.
Zaczerpnięte z Chem. Abs. Vol. 56, 2384g i/lub US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenonu i 850 g dietyloaminy łączy się mieszając i ogrzewa na łaźni wodnej do wrzenia. Osad odfiltrowuje się pod odsysaniem i przemywa benzenem. Przesącz wytrząsa się z wodnym chlorowodorem, a wodny roztwór alkalizuje i eteryzuje. Roztwór uwolniony od eteru jest frakcjonowany. Temperatura wrzenia (6 mm) wynosi 140°C, a wydajność 800 g. Zasadę rozpuszcza się w octanie etylu i wytrąca izopropanolowym chlorowodorem. Po filtracji ssącej i przemyciu eterem wydajność wynosi 750 g (80%), a temperatura topnienia 168°C".
Znacznie lepszym i wygodniejszym sposobem jest rozpoczęcie syntezy α-bromopropiofenonu w chłodnicy zwrotnej octanu etylu/chloroformu: zastąpienie pirolidyny pirydyną da pożądany α-pirolidyno-propiofenon.
Przygotowanie podstawionych soli 1-benzoilopirydyniowych
"Bromki pirydyniowe można przygotować bezpośrednio z filtratu zawierającego surowy α-bromoketon przez dodanie niewielkiego nadmiaru (0,03 mol) pirydyny, a następnie ogrzewanie na łaźni parowej. Alternatywną procedurą było usunięcie chloroformu-octanu etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczenie surowego α-bromoketonu (łzawiącego!) w acetonie przed dodaniem pirydyny. Ta druga metoda czasami dawała surowe produkty, które były mniej odbarwione i miały wyższe temperatury topnienia. Obie metody dawały dobrą wydajność."
Przypuszczam, że 24 godziny wystarczą, aby dokonać pożądanej transformacji. Prawdopodobnie potrzeba mniej. Można łatwo ocenić postęp reakcji, obserwując powolne osadzanie się soli pirydyny. Nie ma też obawy o powstawanie znaczących produktów ubocznych, ponieważ natura struktury α-pirolidyno-propiofenonu wyklucza powstawanie zanieczyszczeń pirazyną. W efekcie α-pirolidyno-propiofenon powinien być jedynym odzyskanym materiałem. Z całą pewnością ta synteza jest idealna, ponieważ przechodzi się bezpośrednio od komercyjnego propiofenonu do produktu końcowego α-pirolidyno-propiofenonu bez użycia destylacji próżniowej w tym, co jest w zasadzie procesem "jednogarnkowym".
Co do dawkowania, nie wiem. Tabletki, które miały być produkowane, zgodnie z patentem, idealnie zawierałyby po 25 mg produktu. Miały być one przyjmowane przy każdym posiłku każdego dnia, co dawało średnio 75 mg dziennie. Skutkami ubocznymi było tymczasowe obniżenie ciśnienia krwi, z pożądanym brakiem jakiejkolwiek zaobserwowanej reakcji nadciśnieniowej (dobre dla mnie!).
(uwaga fidelis: było to po prawej stronie sekcji "US Pat. 3,001,910", ale we własnym małym pudełku, więc nie byłem pewien, gdzie dokładnie go umieścić) Możliwe bromowanie/aminowanie w jednym garnku?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Jeśli chodzi o bezpośrednie aminowanie α-bromoketonów z heterocyklami, tabela II (str. 3460) w tym artykule przedstawia wydajności 66-99% dla różnych α-pirydynoacetofenonów. Sugeruje to, że przejście z etapu reakcji CHCl3-EtOAc od razu do podstawienia pirolidyną jest najlepszym i najbezpieczniejszym rozwiązaniem. Ponieważ nikt nie lubi obchodzić się z łzawiącym α-bromopropiofenonem, ta modyfikacja usprawnia proces od początku do końca. Zastanawiam się, czy wytrąca się sól pożądanego produktu, czy po prostu sól samej pirolidyny? Albo czy w ogóle wytrąca się sól?
Cóż, zacząłbym od zatężenia mieszaniny CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), przemycia koncentratu rozcieńczonym NaOH, a następnie wodą. Następnie fazę organiczną ekstrahuje się 10% HCl, ekstrakty kwasowe zbiera się i ostrożnie bazuje, produkt ekstrahuje się do odpowiedniego rozpuszczalnika, a aminę wytrąca się suchym gazem HCl. Kto wie? Może rozpuszczalnik można po prostu odparować, aby uzyskać krystaliczną zasadę.
Proste α-bromowanie propiofenonu z wydajnością 95%
Cytuję:
"Spośród wielu sposobów α-bromowania ketonów, uzyskaliśmy jednolicie doskonałe wyniki z CuBr2 w refluksie CHCl3-EtOAc".
Pobrane z:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
Wygodna dwuetapowa synteza α-diketonów z α-metylenoketonów.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedura ogólna:
2-bromocylkododekanon
Cyklododekanon (9,1 g, 0,050 mol), chloroform (50 ml) i octan etylu (50 ml) umieszczono w kolbie trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, rurkę wlotową azotu i chłodnicę zwrotną. Sproszkowany bromek miedziowy (22,3 g, 0,10 mol) dodawano małymi porcjami przez 2 godziny, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej na poziomie 75-80°C, podczas gdy przez roztwór reakcyjny przepuszczano stały strumień azotu. Zielony kolor z każdej porcji znikał przed dodaniem kolejnej porcji. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano przez 1,5 godziny, aż zielony kolor i ciemny bromek miedziowy zniknęły, schłodzono i przefiltrowano, a bezbarwny stały bromek miedziowy przemyto 25 ml chloroformu. Połączony filtrat i popłuczyny odparowano obrotowo, a oleistą pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml eteru dietylowego, przemyto wodą (50 ml), 5% wodorowęglanem sodu (2 × 50 ml) i solanką (50 ml), a następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji, rotacyjnym odparowaniu rozpuszczalnika i schłodzeniu (-10°C), powstały olej zestalił się dając kremowe kryształy (11.8g, 90%) 2-bromocyklododekanonu.
α-Bromopropiofenon został przygotowany w skali 100 mmol (dodawanie 1,5 h, mieszanie 1,5 h) jako olej. Wydajność 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Zgodnie z Tabelą I, reakcja z użyciem propiofenonu trwała łącznie 5 godzin z wydajnością 95%.
Po pierwsze, zaczyna się od α-bromopropiofenonu. Jeśli ktoś nie ma tego prekursora, będzie musiał go wytworzyć z łatwo dostępnego i taniego jak gówno propiofenonu. Istnieje wiele sposobów na przekształcenie propiofenonu w α-bromopropiofenon, ale najlepszy z nich jest następujący:
Selektywne bromowanie bromkiem miedzi(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Streszczenie
Heterogeniczny układ składający się z bromku miedzi(II) w chloroformie i octanie etylu powoduje selektywne bromowanie ketonów. Układ ten jest najczystszym i najbardziej bezpośrednim dla selektywnego bromowania opisanym do tej pory. W niniejszym artykule opisano selektywne bromowanie hydroksyacetofenonów.
Poniżej znajduje się ogólny przegląd procesu bromowania ketonów (w szczególności acetofenonów) za pomocą CuBr2 w refluksowym rozpuszczalniku 1:1 etylooctan/chloroform.
Ogólna procedura heterogenicznego bromowania z użyciem bromku miedzi(II)
Bromek miedzi(II) został drobno zmielony, bez suszenia, w moździerzu i tłuczku do około 80 mesh, aby zapewnić dużą powierzchnię reakcji. Bromek miedzi(II) (0,050 mol) umieszczono w kolbie Erlenmeyera wyposażonej w chłodnicę zwrotną, dodano octan etylu (25 ml) i doprowadzono do wrzenia na gorącej płytce z mieszadłem magnetycznym. Związek, który ma być bromowany (0,030 mola; zaleca się użycie niewielkiego nadmiaru, aby uniknąć możliwości dibromowania) rozpuszczono lub rozcieńczono gorącym chloroformem (25 mL) (lub dodatkowymi 25 mL octanu etylu, jeśli związek nie był rozpuszczalny w chloroformie) i dodano do kolby. Powstałą mieszaninę reakcyjną poddawano działaniu wrzenia z energicznym mieszaniem, aby zapewnić całkowitą ekspozycję bromku miedzi(II) na środowisko reakcyjne, aż do zakończenia reakcji, co oceniano na podstawie zmiany koloru roztworu z zielonego na bursztynowy, zniknięcia całej czarnej substancji stałej i zaprzestania wydzielania bromowodoru. W przypadku wielu związków oszacowano, że bromowanie jest zakończone w 90-95% w ciągu 30-60 minut, mimo że głęboki zielony kolor utrzymywał się znacznie dłużej. Kolor można było usunąć przez odbarwienie Noritem A po usunięciu bromku miedzi(I) przez filtrację. W każdym przypadku zaobserwowano okres indukcji, który różnił się w zależności od materiału wyjściowego. Bromek miedzi(I) zebrano przez filtrację i dobrze przemyto octanem etylu. Odzysk bromku miedzi(I) wynosił 96-100% w każdym przypadku. Rozpuszczalniki zostały usunięte z filtratu pod zmniejszonym ciśnieniem, z wyjątkiem sytuacji, gdy produkt miał niską temperaturę wrzenia, co wymagało destylacji frakcyjnej.
W każdym razie, gdy masz już swój α-bromopropiofenon, możesz pójść jedną z dwóch dróg. Niewygodny sposób polega na tym, że musisz najpierw wyizolować α-bromopropiofenon, aby następnie użyć go w następnej reakcji (żmudne i śmierdzące, chyba że oczywiście masz już przygotowany α-bromopropiofenon):
Należy pamiętać, że α-pirolidyno-propiofenon jest jednym z ich modeli eksperymentalnych, ale w przykładzie reakcji eksperymentalnej używają dietyloaminy do wytworzenia α-dietyloamino-propiofenonu. Zastąpienie pirolidyny dietyloaminą w tej reakcji da pożądany α-pirolidyno-propiofenon.
Zaczerpnięte z Chem. Abs. Vol. 56, 2384g i/lub US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenonu i 850 g dietyloaminy łączy się mieszając i ogrzewa na łaźni wodnej do wrzenia. Osad odfiltrowuje się pod odsysaniem i przemywa benzenem. Przesącz wytrząsa się z wodnym chlorowodorem, a wodny roztwór alkalizuje i eteryzuje. Roztwór uwolniony od eteru jest frakcjonowany. Temperatura wrzenia (6 mm) wynosi 140°C, a wydajność 800 g. Zasadę rozpuszcza się w octanie etylu i wytrąca izopropanolowym chlorowodorem. Po filtracji ssącej i przemyciu eterem wydajność wynosi 750 g (80%), a temperatura topnienia 168°C".
Znacznie lepszym i wygodniejszym sposobem jest rozpoczęcie syntezy α-bromopropiofenonu w chłodnicy zwrotnej octanu etylu/chloroformu: zastąpienie pirolidyny pirydyną da pożądany α-pirolidyno-propiofenon.
Przygotowanie podstawionych soli 1-benzoilopirydyniowych
"Bromki pirydyniowe można przygotować bezpośrednio z filtratu zawierającego surowy α-bromoketon przez dodanie niewielkiego nadmiaru (0,03 mol) pirydyny, a następnie ogrzewanie na łaźni parowej. Alternatywną procedurą było usunięcie chloroformu-octanu etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczenie surowego α-bromoketonu (łzawiącego!) w acetonie przed dodaniem pirydyny. Ta druga metoda czasami dawała surowe produkty, które były mniej odbarwione i miały wyższe temperatury topnienia. Obie metody dawały dobrą wydajność."
Przypuszczam, że 24 godziny wystarczą, aby dokonać pożądanej transformacji. Prawdopodobnie potrzeba mniej. Można łatwo ocenić postęp reakcji, obserwując powolne osadzanie się soli pirydyny. Nie ma też obawy o powstawanie znaczących produktów ubocznych, ponieważ natura struktury α-pirolidyno-propiofenonu wyklucza powstawanie zanieczyszczeń pirazyną. W efekcie α-pirolidyno-propiofenon powinien być jedynym odzyskanym materiałem. Z całą pewnością ta synteza jest idealna, ponieważ przechodzi się bezpośrednio od komercyjnego propiofenonu do produktu końcowego α-pirolidyno-propiofenonu bez użycia destylacji próżniowej w tym, co jest w zasadzie procesem "jednogarnkowym".
Co do dawkowania, nie wiem. Tabletki, które miały być produkowane, zgodnie z patentem, idealnie zawierałyby po 25 mg produktu. Miały być one przyjmowane przy każdym posiłku każdego dnia, co dawało średnio 75 mg dziennie. Skutkami ubocznymi było tymczasowe obniżenie ciśnienia krwi, z pożądanym brakiem jakiejkolwiek zaobserwowanej reakcji nadciśnieniowej (dobre dla mnie!).
(uwaga fidelis: było to po prawej stronie sekcji "US Pat. 3,001,910", ale we własnym małym pudełku, więc nie byłem pewien, gdzie dokładnie go umieścić) Możliwe bromowanie/aminowanie w jednym garnku?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Jeśli chodzi o bezpośrednie aminowanie α-bromoketonów z heterocyklami, tabela II (str. 3460) w tym artykule przedstawia wydajności 66-99% dla różnych α-pirydynoacetofenonów. Sugeruje to, że przejście z etapu reakcji CHCl3-EtOAc od razu do podstawienia pirolidyną jest najlepszym i najbezpieczniejszym rozwiązaniem. Ponieważ nikt nie lubi obchodzić się z łzawiącym α-bromopropiofenonem, ta modyfikacja usprawnia proces od początku do końca. Zastanawiam się, czy wytrąca się sól pożądanego produktu, czy po prostu sól samej pirolidyny? Albo czy w ogóle wytrąca się sól?
Cóż, zacząłbym od zatężenia mieszaniny CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), przemycia koncentratu rozcieńczonym NaOH, a następnie wodą. Następnie fazę organiczną ekstrahuje się 10% HCl, ekstrakty kwasowe zbiera się i ostrożnie bazuje, produkt ekstrahuje się do odpowiedniego rozpuszczalnika, a aminę wytrąca się suchym gazem HCl. Kto wie? Może rozpuszczalnik można po prostu odparować, aby uzyskać krystaliczną zasadę.
Proste α-bromowanie propiofenonu z wydajnością 95%
Cytuję:
"Spośród wielu sposobów α-bromowania ketonów, uzyskaliśmy jednolicie doskonałe wyniki z CuBr2 w refluksie CHCl3-EtOAc".
Pobrane z:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
Wygodna dwuetapowa synteza α-diketonów z α-metylenoketonów.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedura ogólna:
2-bromocylkododekanon
Cyklododekanon (9,1 g, 0,050 mol), chloroform (50 ml) i octan etylu (50 ml) umieszczono w kolbie trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, rurkę wlotową azotu i chłodnicę zwrotną. Sproszkowany bromek miedziowy (22,3 g, 0,10 mol) dodawano małymi porcjami przez 2 godziny, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej na poziomie 75-80°C, podczas gdy przez roztwór reakcyjny przepuszczano stały strumień azotu. Zielony kolor z każdej porcji znikał przed dodaniem kolejnej porcji. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano przez 1,5 godziny, aż zielony kolor i ciemny bromek miedziowy zniknęły, schłodzono i przefiltrowano, a bezbarwny stały bromek miedziowy przemyto 25 ml chloroformu. Połączony filtrat i popłuczyny odparowano obrotowo, a oleistą pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml eteru dietylowego, przemyto wodą (50 ml), 5% wodorowęglanem sodu (2 × 50 ml) i solanką (50 ml), a następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji, rotacyjnym odparowaniu rozpuszczalnika i schłodzeniu (-10°C), powstały olej zestalił się dając kremowe kryształy (11.8g, 90%) 2-bromocyklododekanonu.
α-Bromopropiofenon został przygotowany w skali 100 mmol (dodawanie 1,5 h, mieszanie 1,5 h) jako olej. Wydajność 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Zgodnie z Tabelą I, reakcja z użyciem propiofenonu trwała łącznie 5 godzin z wydajnością 95%.
