Czy potrzebujemy psychodelików nowej generacji?

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
282
Points
63
2STK6o8qiH


W kwietniu bostońska firma biotechnologiczna
Seaport Therapeutics uruchomiła projekt finansowany przez venture capital o wartości 100 milionów dolarów. Wydarzenie to oznaczało dołączenie do rosnącej liczby firm pracujących nad optymalizacją leków psychodelicznych w leczeniu różnych chorób psychicznych.

Opracowywane "psychodeliki nowej generacji" mają na celu przezwyciężenie niektórych ograniczeń związanych ze stosowaniem klasycznych psychodelików w terapii, takich jak depresja czy zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych.

W maju
Gilgamesh Pharmaceuticals, inna firma pracująca nad takimi psychodelikami, ogłosiła współpracę z gigantem farmaceutycznym AbbVie w celu opracowania nowych środków terapeutycznych na zaburzenia zdrowia psychicznego.

Gilgamesh otrzyma początkową płatność w wysokości 65 milionów dolarów od AbbVie, a całkowity potencjał transakcji może osiągnąć 1,95 miliarda dolarów w postaci opłat licencyjnych i płatności za kamienie milowe, sygnalizując rosnące zainteresowanie tym obszarem.

CHJ8qbDSa2

Klasyczne psychodeliki, takie jak psylocybina, występująca w "magicznych grzybach", dimetylotryptamina (DMT), aktywny składnik południowoamerykańskiego napoju psychoaktywnego ayahuasca, oraz dietyloamid kwasu lizergowego (LSD), znane od lat 60. ubiegłego wieku, są już testowane jako leki na zaburzenia psychiczne.

"Pięć lat temu był to dość niezwykły obszar nauki. Dziś w inicjatywy te inwestuje się miliardy, a setki firm opracowują nowe leki psychodeliczne
" -
zauważa Sam Banister, współzałożyciel i dyrektor naukowy Psylo, firmy pracującej nad psychodelikami nowej generacji.

Rosnące zainteresowanie psychodelikami wynika w dużej mierze ze znacznego zapotrzebowania na skuteczne rozwiązania. Światowa Organizacja Zdrowia donosi, że 280 milionów ludzi na całym świecie cierpi na depresję, podczas gdy powszechnie przepisywane leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), często nie są wystarczająco skuteczne.

Niedawny sukces
Spravato (esketaminy), jednego z enancjomerów ketaminy, pokazał zapotrzebowanie na nowe terapie. Lek został zatwierdzony przez FDA do leczenia depresji w 2019 roku, a w ubiegłym roku Johnson & Johnson zarobił na nim 689 milionów dolarów.

2Whoe4MVUA


Niemniej jednak psychoaktywne działanie tych substancji prowadzi do pewnych trudności. Na przykład stworzenie wiarygodnego placebo do zaślepionych badań klinicznych może być trudne, ponieważ pacjenci mieliby trudności z pomyleniem pigułki cukru z dawką LSD. Co więcej, pacjenci wymagają poważnej obserwacji przez kilka godzin, gdy znajdują się pod wpływem narkotyków, co czyni te badania trudnymi i kosztownymi.

Aby uniknąć wyżej wymienionych problemów, niektóre firmy modyfikują psychodeliki w celu stworzenia krótszych lub łagodniejszych "tripów", które nie będą wymagały intensywnego monitorowania pacjentów. Inne, takie jak Seaport, przeprojektowują cząsteczki, aby całkowicie wyeliminować ich efekty psychodeliczne przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapeutycznej.

"Wielu pacjentów odczuwa niepokój podczas tych podróży i nie chce wracać do tego doświadczenia
" - mówi Aaron Koenig, dyrektor medyczny w
Delix Therapeutics z siedzibą w Bostonie.

GfbdKpNWmQ


Niektórzy badacze uważają, że doświadczenia psychodeliczne są ważne dla osiągnięcia długoterminowej poprawy zdrowia psychicznego, ale nadal nie jest jasne, czy efekty terapeutyczne można utrzymać bez koniecznych tripów. "Jest to pytanie, na które nie udzielono odpowiedzi w terenie " - stwierdza Andrew Kruegel, dyrektor naukowy i współzałożyciel Gilgamesh.

Banister zauważa, że firmy opracowujące psychodeliki nowej generacji przyjmują różne podejścia do optymalizacji swoich cząsteczek.


"Z moich obserwacji wynika, że każda firma wybiera własną, unikalną ścieżkę" - mówi. Może to wynikać nie tylko z braku konsensusu naukowego co do roli tripu psychodelicznego, ale także świadczy o różnorodności podejść w dziedzinie, która od czasu pojawienia się SSRI w latach 80. i 90. ubiegłego wieku borykała się z ograniczonym postępem farmaceutycznym.

Psychodeliki reprezentują szeroką i zróżnicowaną klasę związków. Ich efekty psychoaktywne, w tym halucynacje i uczucie dysocjacji, różnią się znacznie w zależności od rodzaju związku i dawki.

FSQv4t2Hkp


"Może wahać się od łagodnego haju podobnego do efektów kawy do pełnego doświadczenia LSD, w którym czujesz się połączony z czymś boskim", wyjaśnia Jesper Christensen, chemik medyczny z Uniwersytetu w Kopenhadze, który opracowuje psychodeliki nowej generacji w swojej firmie Lophora.

Wiele psychodelików ma podobne struktury molekularne. Większość z nich aktywuje receptor serotoninowy 5-HT 2A, który wydaje się odgrywać ważną rolę w ich działaniu. Z kolei ketamina działa jako antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), który jest często celem środków znieczulających.

Sektor leków psychodelicznych wciąż się rozwija.
"Odnotowaliśmy około 150 projektów rozwoju leków opartych na różnych psychodelikach " - stwierdza Jasparam Kaur, starszy analityk biznesowy w Roots Analysis, firmie badawczej z siedzibą w Chandigarh w Indiach.

Według niedawnego raportu Roots, firmy z tej branży zebrały ponad 3,5 miliarda dolarów od 2017 roku i przewiduje się, że rynek psychodelików terapeutycznych może osiągnąć 6,7 miliarda dolarów do 2030 roku.

I7gPeOvLdB


Jednym z pionierów w dziedzinie klasycznych psychodelików jest Lykos Therapeutics z San Jose w Kalifornii. Firma zakończyła dwa badania kliniczne fazy 3 z 3,4-metylenodioksymetamfetaminą (MDMA) w psychoterapii wspomaganej lekami w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) i złożyła wniosek o nowy lek do FDA, który jest obecnie w trakcie przeglądu. Chociaż MDMA nie jest tradycyjnym psychodelikiem, często jest za taki uważane.

Na drugim miejscu znajduje się Compass Pathways z Londynu, która testuje psilocybinę w dwóch badaniach fazy 3 pod kątem depresji opornej na leczenie, oraz Mind Medicine, nowojorska firma biotechnologiczna, która w marcu opublikowała pozytywne wyniki fazy 2b dla swojego analogu LSD MM120, wskazanego w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych. Oba leki otrzymały od FDA status "terapii przełomowej".

Robert Malenka z Uniwersytetu Stanforda zauważa:
"Jestem podekscytowany potencjałem terapeutycznym tych substancji, ale jednocześnie uważałbym za konieczne traktowanie ich z ostrożnością". Wskazuje na brak dostępnych danych naukowych na temat tych technik i dodaje, że "rzeczywiste dowody na aktywność terapeutyczną pozostają ograniczone".

Pm8MdxzJVX


Istnieją również pytania dotyczące opłacalności, ponieważ pacjenci wymagają ścisłego nadzoru terapeutów podczas leczenia.

"W Australii koszt terapii przy użyciu MDMA lub psilocybiny dla jednego pacjenta może kosztować około 20 000-30 000 dolarów australijskich za kurs leczenia trwający kilka miesięcy " - komentuje Banister.

Podobne kwestie dotyczą psilocybiny, ponieważ sesja terapeutyczna może trwać do ośmiu godzin.Wynika to z potrzeby metabolizowania psylocybiny w organizmie w celu wytworzenia psylocyny, aktywnego składnika, który wpływa na receptor 5-HT 2A.

Firma Cybin z siedzibą w Toronto opracowuje analog psylocybiny, CYB003, który nie wymaga aktywacji metabolicznej. Zastąpili oni niektóre atomy wodoru w cząsteczce cięższym izotopem deuteru, co pomaga spowolnić jego rozpad. Rezultatem jest bardziej kontrolowane doświadczenie psychodeliczne: chociaż lek nadal wymaga wsparcia psychoterapeutycznego, sesja trwa tylko 4-6 godzin.

LP32ICjFns


Cybin zakończył badanie fazy II CYB003 w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, stosując niższe dawki niż klasyczna psylocybina. W marcu firma przedstawiła dane pokazujące, że CYB003 zapewniał znaczące działanie przeciwdepresyjne, które było trwalsze niż w przypadku SSRI.

"Po czterech i pół miesiącach zaobserwowaliśmy, że większość pacjentów nadal reaguje i pozostaje w remisji " -
stwierdza dyrektor medyczny Cybin, Amir Inamdar. CYB003 uzyskał status terapii przełomowej i wkrótce rozpocznie badania fazy 3, a w marcu zebrano 150 milionów dolarów.


Cybin pracuje również nad analogiem DMT, CYB004. Po podaniu dożylnym DMT szybko się metabolizuje i powoduje intensywną podróż trwającą mniej niż 20 minut, co może nie wystarczyć do pełnego leczenia. W przeciwieństwie do tego, pojedynczy zastrzyk CYB004 wywołuje 90-minutowy trip, a Cybin wkrótce rozpocznie rekrutację uczestników do fazy II badania produktu mającego na celu leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych.

Inną obawą jest to, że niektóre tradycyjne psychedeliki aktywują również receptor 5-HT 2B, który jest obecny w tkance serca i może powodować długotrwałe problemy z sercem. Lophora, firma kierowana przez Christensena, próbuje rozwiązać ten problem za pomocą swojego związku LPH-5, pochodnej fenyloetyloaminy, która wykazuje wysoką selektywność dla 5-HT 2A w stosunku do 5-HT 2B.

JnX9gdVFPs


Firma ma wiele analogów, które zostały przetestowane na różnych receptorach, a wyniki eksperymentów na szczurach pokazują, że LPH-5 może mieć trwałe i silne działanie przeciwdepresyjne. Lophora planuje rozpocząć badanie fazy I leku LPH-5 w leczeniu depresji opornej na leczenie, wykorzystując elektroencefalografię do oceny działania leku. Christensen uważa, że dawki terapeutyczne nie powinny wywoływać trippingu u pacjentów, w oparciu o eksperymenty przeprowadzone na myszach.

Niektóre firmy uważają, że mogą zminimalizować lub wyeliminować efekty psychoaktywne bez utraty właściwości terapeutycznych. Na przykład Gilgamesh stosuje to podejście do ketaminy, DMT i psilocybiny. W przypadku ketaminy efekty dysocjacyjne wymagają monitorowania pacjenta. Dlatego Gilgamesh opracował analog ketaminy, GM-1020, który nie powoduje efektów dysocjacyjnych i ma lepszą biodostępność doustną niż sama ketamina.

Po udanym badaniu fazy 1 w zeszłym roku, GM-1020 rozpoczął fazę 2 w marcu w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych. "Mamy nadzieję, że skutki uboczne będą na tyle ograniczone, że pacjent będzie mógł stosować go w domu " - mówi Kruegel.

OdSwbERirW


Gilgamesh wykorzystuje również uczenie maszynowe do analizy wideo myszy w eksperymentach, aby dokładnie ocenić ich ruchy. Wykorzystują sondy Neuropixels do monitorowania reakcji setek neuronów na leki, co zapewnia wyższą rozdzielczość niż tradycyjne elektroencefalogramy.

Firma opracowuje również GM-2505, agonistę 5-HT 2A, który jest strukturalnie podobny do psylocybiny i DMT. GM-2505 zakończył badania fazy 1 pod koniec ubiegłego roku i planuje rozpocząć badania fazy 2 w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych w tym roku.

Psychodeliczne efekty leku trwają od 60 do 90 minut, dając pacjentom wystarczająco dużo czasu na "zbadanie zmienionego stanu świadomości niezbędnego do długotrwałej skuteczności", według Kruegela. Osiąga to jednak granice kontroli akceptowalne przez system opieki zdrowotnej.

Niemniej jednak Gilgamesh bada również związki niehalucynogenne pod kątem ich zdolności do wpływania na neuroplastyczność. Proces ten odnosi się do zdolności mózgu do adaptacji i reorganizacji sieci neuronowych. Firma ma nadzieję, że ich "neuroplastogenne" związki mogą utrzymać skuteczność tradycyjnych psychodelików, wyeliminować efekty halucynogenne i być bezpieczne dla pacjentów bez nadzoru.

"Jeśli to zadziała, wchłanianie takich terapii będzie znacznie łatwiejsze " - zauważa Kruegel, dodając, że takie leki mogą być stosowane tak jak inne leki.

Niehalucynogenne analogi psychodelików są również bezpieczne dla osób ze schizofrenią lub demencją
, mówi Kurt Rasmussen, CSO firmy Delix. W badaniach fazy 1 ich leku DLX-001, który jest neuroplastogenem, wyniki nie wykazały żadnych efektów halucynogennych. U zwierząt laboratoryjnych DLX-001 i inne neuroplastogeny Delix stymulują ponowny wzrost uszkodzonych dendrytów, które są niezbędne do komunikacji neuronów.

HqDm0oe1GQ


Eksperymenty na zwierzętach potwierdziły również, że DLX-001 aktywuje receptory 5-HT 2A, ale nie 5-HT 2B, co wiąże się z ryzykiem sercowym. Lek jest przygotowywany do badań fazy 2 w celu leczenia depresji do 2025 roku.

Seaport z siedzibą w Bostonie opracowuje również neuroplastogeny do leczenia depresji i zaburzeń lękowych.
"Nasza koncepcja opiera się na fakcie, że nie musisz doświadczać psychodelicznej podróży, aby uzyskać korzystne efekty tych środków " - mówi założyciel i prezes Steve Paul.


Jednym z kandydatów na lek firmy jest niehalucynogenny analog LSD SPT-348. Chociaż samo LSD jest agonistą 5-HT 2A, jego tempo metabolizmu w wątrobie różni się w zależności od pacjenta, co utrudnia określenie optymalnej dawki. Dlatego Seaport połączył swój analog LSD z nowym systemem dostarczania znanym jako Glyph, aby uniknąć metabolizmu w wątrobie. Dzięki specjalnemu łącznikowi lek wiąże się z trójglicerydem, który jest wchłaniany przez jelitowy układ limfatyczny, dostając się do krwiobiegu przed uwolnieniem aktywnego składnika.

Badania kliniczne z klasycznymi psychodelikami często napotykają problem placebo, ale SPT-348 może uniknąć tej trudności.
"Ponieważ nie mamy doświadczenia z psychodelikami, ta możliwość przeprowadzenia badania kontrolowanego placebo myślę, że byłaby przydatna " - podkreśla Paul.

W Australii firma Psylo intensywnie wykorzystuje modele obliczeniowe do badania interakcji setek milionów cząsteczek z receptorem 5-HT 2A i na podstawie tych danych opracowała tysiące potencjalnych kandydatów. Ich niehalucynogenny główny związek PSYLO-100X nie pochodzi od klasycznych psychodelików, a Banister woli nazywać go
"dodatkiem do psychodelików". Firma prowadzi obecnie badania toksykologiczne, ale spodziewa się rozpocząć testy fazy I w przyszłości.

WbXC3nIHdB


Banister zauważa, że organy regulacyjne stały się ostatnio bardziej otwarte na badania kliniczne z lekami psychodelicznymi, ponieważ istnieje coraz więcej dowodów na to, że terapie te mogą pomóc pacjentom.

"Obserwujemy wzrost zaburzeń zdrowia psychicznego zaostrzonych przez pandemię COVID-19. Wierzę, że psychodeliki zasługują na drugą szansę " -
powiedziałSteffen Thirstrup, dyrektor medyczny w Europejskiej Agencji Leków, podczas internetowej sesji podsumowującej wyniki badań.

W nadchodzących latach wyniki badań klinicznych tych firm mogą przynieść jasność w kwestii tego, czy leki psychodeliczne mogą mieć działanie terapeutyczne bez tripowania. Pozytywny wynik może oznaczać ważny krok naprzód w neurofarmakologii. Jeśli się powiedzie, wyniki mogą być naprawdę znaczące.
 
Top