Porozmawiajmy o tym, czym jest enancjomeryzm i jak wpływa na substancje, farmakologię substancji i organizm.
Na początek, czym są izomery. Izomery to związki chemiczne o tym samym wzorze, ale różnej strukturze. Konkretny atom może przyłączyć się do cząsteczki w różnych miejscach - w ten sposób uzyskuje się izomery geometryczne. Nas jednak interesuje inna grupa izomerów - izomery optyczne lub stereoizomery. Różnią się one tym, że wszystkie ich atomy znajdują się w tych samych miejscach danej cząsteczki, ale w różnych punktach przestrzeni.
Dla jasności, weźmy szczególny przypadek stereoizomerów - enancjomery. Zostaną one omówione dzisiaj, a koncepcja ta jest łatwa do wyjaśnienia. Enancjomery są stereoizomerami lustrzanymi. Różnią się one od siebie tak, jak odbicie w lustrze różni się od odbitego obiektu. Analogia jest orientacyjna, ale zakłada rzeczywisty obiekt i jego "nierzeczywiste" odbicie. Podczas gdy w parze enancjomerów obie cząsteczki są równie rzeczywiste, a jednocześnie mają różną aktywność biologiczną.
Enancjomery różnią się od siebie strukturą, tak jak prawa dłoń różni się od lewej.
Ważne jest, aby wyznaczyć kilka dodatkowych terminów.
Prawa i lewa. Kontynuując analogię do dłoni, tak jak istnieje prawa i lewa dłoń, istnieją również prawe i lewe enancjomery. Mogą to być enancjomery absolutne R (right) i S (sinister) oraz enancjomery względne D (dexter) i L (laevus). Istnieje różnica między tymi notacjami, ale to zabierze naszą rozmowę w dzikie rejony chemii. Najważniejszą rzeczą, którą zauważyliśmy, jest to, że enancjomery są prawe i lewe.
Chiralność. Cząsteczka jest nazywana chiralną lub posiadającą chiralność, gdy nie łączy się w przestrzeni ze swoim lustrzanym odbiciem. Termin ten pochodzi od starożytnej greckiej nazwy najbardziej rozpoznawalnego chiralnego obiektu - dłoni. A jeśli nie zdążyłem cię zmylić, to oczywistym wnioskiem jest stwierdzenie: wszystkie enancjomery są chiralne.
Chiralne centrum \axis \plane jest częścią cząsteczki, z której pojawia się lustrzana różnica w przestrzeni. W zależności od złożoności i struktury cząsteczki może to być atom (najczęściej węgla), przestrzeń międzyatomowa, strona wyjścia z płaszczyzny lub kierunek spirali cząsteczki.
Aktywność optyczna. Różnica między enancjomerami jest wychwytywana, nawet jeśli są one po prostu przechowywane w słoiku. Obracają one płaszczyznę polaryzacji światła na różne sposoby. Jeśli obrót następuje zgodnie z ruchem wskazówek zegara, taki enancjomer nazywany jest prawoskrętnym i oznaczany jest symbolem (+). Jeśli płaszczyzna polaryzacji obraca się w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, mamy enancjomer lewoskrętny (-).
Racemat. Jest to równoważna mieszanina enancjomerów + i -. Rotacja jednego enancjomeru jest kompensowana przez rotację drugiego. W sumie rotacja mieszaniny racemicznej wynosi 0. Takie mieszaniny mogą być oznaczane jako (±), rac (racem) lub RS (SR).
Dlaczego stereoizomeria powoduje różne efekty biologiczne substancji?
Struktury trzeciorzędowe tworzą unikalne trójwymiarowe domeny wiążące, katalityczne i stabilizujące. W skali makroskopowej, podczas normalnego wzrostu i rozwoju, zarówno ludzki układ sercowy, jak i
mają specyficzne wzorce rotacyjne, a dodatkowo ewoluuje symetria "lustrzana" lewo-prawo. Unikalne zależności między strukturą a aktywnością wynikają zatem ze specyficznych ograniczeń architektury na wielu poziomach systemowych. Dlatego w środowisku chiralnym stereoizomery mogą doświadczać selektywnego wchłaniania, wiązania białek, transportu, interakcji enzymów i metabolizmu, interakcji receptorów i wiązania DNA.
W związku z tym każdy stereoizomer lub mieszanina izomeryczna może mieć różne profile farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, terapeutyczne i niepożądane. Zdolność danej struktury do dostosowania się do rozbieżności chiralnych wpłynie na wielkość i rodzaj różnicy w efektach (jeśli w ogóle) obserwowanych między enancjomerami. Na przykład, jeden enancjomer może być całkowicie niezdolny do kompleksowania z określonym receptorem lub enzymem lub utracić precyzyjne dopasowanie w miejscu katalitycznym, podczas gdy w innej cząsteczce może nie wystąpić żadne upośledzenie. Takie konsekwencje stereospecyficzności odnotowano w przypadku wielu klas farmaceutyków, w tym antybiotyków, leków sercowo-naczyniowych, chemioterapeutycznych, płucnych, reumatycznych i psychotropowych.
A teraz czas (wreszcie) porozmawiać o konkretnych substancjach.
Enancjomery amfetaminy
Oba stereoizomery amfetaminy są pośrednimi agonistami układów katecholaminergicznych, głównie zapobiegając wychwytowi zwrotnemu dopaminy i noradrenaliny, a także stymulując ich uwalnianie z zakończeń nerwowych. Oba izomery mają różną aktywność. Wykazano to na przykład w badaniach mających na celu leczenie narkolepsji za pomocą amfetaminy D i L osobno. Wykazano, że D-amfetamina jest silniejsza niż L-amfetamina zarówno pod względem behawioralnym, jak i farmakologicznym.
Farmakologia dekstroamfetaminy została szczegółowo opisana tutaj. Nie rozwodźmy się nad tym i przenieśmy naszą uwagę na lewamfetaminę. Będziemy jednak potrzebować D do porównania. Ogólnie rzecz biorąc, L-amfetamina ma bardziej obwodową i sercowo-naczyniową stronę niż D, której aktywność jest głównie centralna.
Porównując profile farmakologiczne in vivo izomerów amfetaminy, D-amfetamina jest od trzech do pięciu razy silniejsza niż L-amfetamina.
Co więcej, analiza względnego wpływu izomerów amfetaminy na poszczególne katecholaminy ujawnia, że D-amfetamina ma większy wpływ na dopaminę niż noradrenalinę, podczas gdy L-amfetamina ma bardziej zrównoważone działanie zwiększające zarówno neurotransmisję dopaminergiczną, jak i noradrenergiczną.
Dekstroamfetamina hamuje wychwyt zwrotny dopaminy prawie 10 razy bardziej niż lewamfetamina, chociaż wychwyt zwrotny noradrenaliny był taki sam przy normalnych dawkach. Niskie dawki Lewamfetaminy powodują większy wpływ na noradrenalinę niż Dekstroamfetamina. D-amfetamina ma również, choć niewielką, aktywność na wychwyt zwrotny 5-HT, podczas gdy aktywność L-amfetaminy jest tak niska, że nie warto o niej wspominać.
Istnieje możliwość, że ponieważ Lewamfetamina zwiększa właściwości adrenergiczne, prowadzi to do wzmocnienia seksualnego w porównaniu z D-amfą. Może to wyjaśniać opinie, że racemat ma większy wpływ na funkcje seksualne niż czysta D-amfetamina. Z drugiej strony, dla wielu osób każdy stymulant w dowolnej formie ma ekscytujący efekt.
Również taka sama ilość izomeru L nie miała prawie żadnych skutków ubocznych jak D. Dopiero gdy dawka Levo-amph została podwojona (40 mg), skutki uboczne były porównywalne z D-amph (20 mg). Jedno ze starych badań pokazuje również, że Lewamfetamina,
ponieważ ma mniej "centralnych skutków ubocznych" niż dekstroamfetamina, może ostatecznie stać się lekiem z wyboru dla osób agresywnych,
Tak, były takie badania w latach 70-tych. Nawiasem mówiąc, od tego czasu lewamfetamina pojawia się tylko w przeglądach historycznych.
Okres półtrwania
Należy zauważyć, że okres półtrwania amfetaminy w dużym stopniu zależy od izomeru. W przypadku D-amfetaminy zgłaszany okres półtrwania wynosi około 9-11 godzin, podczas gdy w przypadku L-amfetaminy okres półtrwania wynosi 11-14 godzin. pH moczu może modyfikować ten parametr farmakokinetyczny, który może wahać się od 7 godzin w moczu kwaśnym do 34 godzin w moczu zasadowym.
Leki zawierające enancjomery amfetaminy
Adderall numero uno zawiera 76% dekstroamfetaminy do 24% lewamfetaminy, po przeliczeniu wszystkich soli. W farmakologii przemysłowej istnieją inne kombinacje enancjomerów amfetaminy. Leki na bazie dekstroamfetaminy są również aktywnie stosowane obecnie. Lewamfetamina została jednak pominięta w historii. Ostatni przedstawiciel - bursztynian L-amfetaminy był sprzedawany na Węgrzech w latach 1952-1955 pod marką Cydril. Ciekawie byłoby przyjrzeć się danym na temat tego leku, ale praktycznie nie ma ich w Internecie.
Chociaż Cydril zyskał znacznie mniejszą uwagę niż racemat lub izomer D, badania kliniczne przeprowadzone w latach 70. wykazały, że oba izomery amfetaminy były klinicznie skuteczne w leczeniu ADHD. Obecnie preparaty farmaceutyczne zawierające enancjomeryczną lewamfetaminę nie są już produkowane. Amfetamina znajduje się pod międzynarodową kontrolą. Enancjomery D i L oraz racemat są wymienione w wykazie II Konwencji Narodów Zjednoczonych o substancjach psychotropowych z 1971 roku.
Jeśli chodzi o amfetaminę uliczną, najczęściej jest to racemat w stosunku zbliżonym do 1:1, co najprawdopodobniej wynika z optymalizacji produkcji, produkcja czystej D-amfetaminy jest nieefektywna. Lewamfetamina jest bardziej odpowiednia do roli leku terapeutycznego niż substancji rekreacyjnej. Jednak historia pokazała, że nawet w farmakologii medycznej nie było miejsca dla lewamfetaminy jako odrębnej substancji.
Dziękujemy za poświęcony czas.
Jeśli masz jakieś doświadczenia, informacje lub przemyślenia na temat działania i perspektyw czystej Lewamfetaminy lub ogólnie na ten temat, zapraszam do dyskusji.
W kolejnej części serii o stereoizomeryzmie porozmawiamy o metamfetaminie i być może kokainie.
