A Cannabis sativa é a fonte natural de canabinoides. É uma planta dióica que tem espécimes separados com flores masculinas e femininas. A Cannabis é despretensiosa o suficiente para ser cultivada em escala industrial. Há muito tempo ela é uma fonte de material para tecidos e cordas: as famosas cordas de cânhamo eram feitas de fibras de cânhamo. Além disso, diferentes partes da cannabis eram usadas como produtos cosméticos e como forragem. As propriedades psicoativas da cannabis também eram conhecidas pelas pessoas, mas raramente eram usadas dessa forma. A exploração industrial da cannabis foi seriamente restringida em 1961 devido à entrada em vigor da "Convenção Única sobre Entorpecentes". Apesar de muitos países terem aprovado leis que proíbem o uso de derivados da cannabis, atualmente ela é usada como droga por 130 a 230 milhões de pessoas.
Os efeitos psicoativos da cannabis se devem aos canabinoides, um grupo de compostos terpenofenólicos de origem vegetal. São conhecidos dezenas de canabinoides, mas o Δ9-tetrahidrocanabiol é o mais potente em termos de efeitos psicoativos. Outros membros da família dos canabinoides os têm em menor grau. Os canabinóides são formados nas plantas de duas maneiras. A via dos policetídeos envolve sua síntese a partir do ácido olivetólico. A segunda via é mais complexa: baseia-se na produção de geranil difosfato seguida da síntese de monoterpenos. Por que será que a cannabis precisa desse grupo de substâncias? Muito provavelmente, como no caso da nicotina, os canabinoides são um fator de proteção contra insetos. Não está muito claro se eles têm um efeito direto sobre o sistema nervoso central dos insetos ou se os afetam de alguma outra forma, mas sua eficácia nessa função não pode ser contestada.
Em um estudo recente do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa, em conjunto com pesquisadores da Universidade Britânica de Lancaster, foi declarado que o uso prolongado de cannabis piora a memória. Essa conclusão foi considerada verdadeira tanto em pessoas que fazem uso recreativo quanto em pessoas que tomam medicamentos contendo cannabis para o tratamento de algumas formas de epilepsia, dor crônica e esclerose múltipla. A Universidade de Lancaster estudou o efeito de uma droga específica chamada WIN-55,212 e descobriu sérios distúrbios de memória em animais experimentais. Como resultado do uso prolongado durante o experimento etológico, os camundongos não conseguiam distinguir entre um objeto familiar e um novo. Entre outras coisas, durante os estudos funcionais do cérebro dos animais, foram visualizados certos distúrbios em algumas áreas envolvidas na memória e no aprendizado. Tudo isso, de fato, está por trás dos efeitos negativos da cannabis no processo de memorização.
Em 2012, pesquisadores liderados por Abush provaram que o uso de cannabis a longo prazo tinha uma associação estatisticamente significativa com a disfunção cognitiva e um risco maior de desenvolver sintomas de transtornos mentais, incluindo um espectro de transtornos esquizofrênicos. Em modelos animais, foi revelado que os efeitos negativos dos canabinoides no aprendizado e na memória estavam associados à disfunção da potenciação de longo prazo da transmissão sináptica. Além disso, com uma modificação reduzida das oscilações neurais modeladas por interneurônios gabaérgicos e com uma mudança na atividade das vias monoaminérgicas e colinérgicas do septo hipocampal, que desempenha um papel importante na plasticidade e em outros processos importantes.
Os cientistas vinham tentando encontrar o alvo da ação dos canabinoides há muito tempo. Isso foi feito em 1988, quando o primeiro tipo de receptores de canabinoides (receptores CB1) foi descrito. Em 1993, o segundo tipo de receptores também foi revelado (receptores CB2). Os receptores CB1 estão localizados no sistema nervoso central. A ativação e o bloqueio do CB1 afetam os processos de memória, a neuroproteção e a nocicepção. Além do cérebro, eles podem ser encontrados no fígado, no miocárdio, nos rins, no trato gastrointestinal, nos pulmões, bem como no revestimento endotelial e na parede muscular dos vasos sanguíneos. O CB2 é amplamente representado nas células imunológicas e endoteliais. Os canabinoides sintéticos, que fazem parte das misturas para fumar, estimulam principalmente os receptores CB1, razão pela qual essas substâncias alteram o estado mental da pessoa.
Os receptores CB1 e CB2 são 44% idênticos em sua sequência de aminoácidos. Ambos os tipos de receptores pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G. Atualmente, os cientistas conhecem a estrutura cristalina altamente precisa do receptor canabinoide. Além disso, nos últimos anos, tornou-se possível entender como os receptores mudam durante a interação com o THC e com outro canabinoide, o hexahydrocannabiol. É interessante notar que, usando métodos farmacológicos, é possível bloquear os receptores CB1 e CB2 separadamente, mas, ao mesmo tempo, não é possível estimulá-los separadamente. Surge a pergunta: por que temos receptores de cannabis em nosso corpo? Um ano antes da descrição do segundo tipo de receptores, a revista Science publicou um artigo em que outra parte do sistema endocanabinoide - a anandamida - foi objeto de consideração. Em outras palavras, trata-se de uma molécula produzida no corpo humano que atua nos mesmos receptores que os canabinoides. Além da anandamida, os canabinoides endógenos incluem a 2-araquidonoilglicerina. Os receptores CB1 são encontrados nos neurônios do córtex cerebral, nos gânglios basais, no cerebelo e no hipocampo. A função desses receptores é reduzir a liberação de neurotransmissores - GABA ou glutamato.
Apesar da restrição na aplicação, a maconha e as substâncias isoladas da cannabis encontraram uso na medicina. O cultivo de cannabis para fins medicinais e a produção de medicamentos a partir da cannabis são estritamente regulamentados pelo governo. É improvável que qualquer pesquisa científica, neste momento, possa ser considerada um argumento a favor da legalização da maconha e de sua segurança. Quando se trata da cannabis e de sua aplicação na medicina, outro exemplo de medicamento "natural" vem à mente: a penicilina. A invenção da penicilina se deveu ao fato de que um determinado tipo de fungo suprimiu o crescimento de bactérias em laboratório. O ganhador do prêmio Nobel Alexander Fleming, que fez essa descoberta, planejou posteriormente isolar a substância ativa, sintetizá-la em escala industrial e usá-la como medicamento. A situação com a cannabis e os canabinoides é semelhante: por que fazer as pessoas fumarem maconha, se é possível determinar a substância ativa, sintetizá-la ou isolá-la das plantas e usá-la no tratamento de doenças? A aplicação médica dos canabinoides se assemelha à forma como a artemisinina isolada do absinto anual começou a ser usada para tratar a malária. O pesquisador chinês Yu Tu recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015 por essa descoberta.
Na meta-análise de 2013, constatou-se que o uso do THC e da própria maconha aumentava o apetite dos pacientes desse grupo e contribuía para o ganho de peso. Em trabalhos anteriores, o dronabinol (um análogo sintético do THC) foi comparado em eficácia com o acetato de megestrol em termos de ganho de peso em pacientes com caquexia por câncer. Descobriu-se que o megestrol supera seu concorrente nessa tarefa. Outra direção da aplicação de canabinoides é o tratamento de náuseas e vômitos em pacientes submetidos à quimioterapia para doenças oncológicas. A área cerebral responsável pela resposta ao vômito (área postrema) é rica em receptores CB1. Esses mesmos receptores estão presentes em grande número no núcleo do trato solitário e nos núcleos do nervo vago, que também estão envolvidos nos processos de náusea e vômito. A estimulação dos receptores de canabinoides nessas estruturas nervosas leva a uma diminuição da sensação de náusea e à cessação do vômito. Estudos demonstraram que os canabinoides lidam melhor com a náusea e o vômito causados pela quimioterapia do que os neurolépticos, mas ainda são uma opção pior do que o ondansetron. Normalmente, os canabinoides não são medicamentos de primeira linha e são usados quando outros métodos de tratamento são ineficazes.
É interessante notar que os canabinoides têm o potencial de serem medicamentos anticâncer. Uma grande quantidade de dados laboratoriais foi acumulada sobre a estimulação dos receptores de canabinoides que levam à morte das células cancerígenas. Estudos semelhantes foram realizados em cânceres de mama, próstata, pulmão e pâncreas. Esses tipos de tumores estão disseminados na população e apresentam altas taxas de mortalidade, e os métodos de tratamento existentes geralmente não apresentam resultados satisfatórios. Se conseguirmos encontrar uma maneira de estimular os receptores de canabinoides das células cancerosas sem o envolvimento dos receptores do sistema nervoso central, teremos em mãos um bom medicamento para o tratamento do câncer. Além da aplicação dos canabinoides no tratamento do câncer e da AIDS, eles podem ser usados na terapia da esclerose múltipla. Eles são capazes de lidar com a espasticidade melhor do que o placebo (mas a diferença não é muito grande). Além disso, são bastante úteis contra a dor neuropática de várias origens, o que é outro de seus benefícios.
Alguns medicamentos à base de canabinoides .
Os efeitos psicoativos da cannabis se devem aos canabinoides, um grupo de compostos terpenofenólicos de origem vegetal. São conhecidos dezenas de canabinoides, mas o Δ9-tetrahidrocanabiol é o mais potente em termos de efeitos psicoativos. Outros membros da família dos canabinoides os têm em menor grau. Os canabinóides são formados nas plantas de duas maneiras. A via dos policetídeos envolve sua síntese a partir do ácido olivetólico. A segunda via é mais complexa: baseia-se na produção de geranil difosfato seguida da síntese de monoterpenos. Por que será que a cannabis precisa desse grupo de substâncias? Muito provavelmente, como no caso da nicotina, os canabinoides são um fator de proteção contra insetos. Não está muito claro se eles têm um efeito direto sobre o sistema nervoso central dos insetos ou se os afetam de alguma outra forma, mas sua eficácia nessa função não pode ser contestada.
Em um estudo recente do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa, em conjunto com pesquisadores da Universidade Britânica de Lancaster, foi declarado que o uso prolongado de cannabis piora a memória. Essa conclusão foi considerada verdadeira tanto em pessoas que fazem uso recreativo quanto em pessoas que tomam medicamentos contendo cannabis para o tratamento de algumas formas de epilepsia, dor crônica e esclerose múltipla. A Universidade de Lancaster estudou o efeito de uma droga específica chamada WIN-55,212 e descobriu sérios distúrbios de memória em animais experimentais. Como resultado do uso prolongado durante o experimento etológico, os camundongos não conseguiam distinguir entre um objeto familiar e um novo. Entre outras coisas, durante os estudos funcionais do cérebro dos animais, foram visualizados certos distúrbios em algumas áreas envolvidas na memória e no aprendizado. Tudo isso, de fato, está por trás dos efeitos negativos da cannabis no processo de memorização.
Em 2012, pesquisadores liderados por Abush provaram que o uso de cannabis a longo prazo tinha uma associação estatisticamente significativa com a disfunção cognitiva e um risco maior de desenvolver sintomas de transtornos mentais, incluindo um espectro de transtornos esquizofrênicos. Em modelos animais, foi revelado que os efeitos negativos dos canabinoides no aprendizado e na memória estavam associados à disfunção da potenciação de longo prazo da transmissão sináptica. Além disso, com uma modificação reduzida das oscilações neurais modeladas por interneurônios gabaérgicos e com uma mudança na atividade das vias monoaminérgicas e colinérgicas do septo hipocampal, que desempenha um papel importante na plasticidade e em outros processos importantes.
Os cientistas vinham tentando encontrar o alvo da ação dos canabinoides há muito tempo. Isso foi feito em 1988, quando o primeiro tipo de receptores de canabinoides (receptores CB1) foi descrito. Em 1993, o segundo tipo de receptores também foi revelado (receptores CB2). Os receptores CB1 estão localizados no sistema nervoso central. A ativação e o bloqueio do CB1 afetam os processos de memória, a neuroproteção e a nocicepção. Além do cérebro, eles podem ser encontrados no fígado, no miocárdio, nos rins, no trato gastrointestinal, nos pulmões, bem como no revestimento endotelial e na parede muscular dos vasos sanguíneos. O CB2 é amplamente representado nas células imunológicas e endoteliais. Os canabinoides sintéticos, que fazem parte das misturas para fumar, estimulam principalmente os receptores CB1, razão pela qual essas substâncias alteram o estado mental da pessoa.
Os receptores CB1 e CB2 são 44% idênticos em sua sequência de aminoácidos. Ambos os tipos de receptores pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G. Atualmente, os cientistas conhecem a estrutura cristalina altamente precisa do receptor canabinoide. Além disso, nos últimos anos, tornou-se possível entender como os receptores mudam durante a interação com o THC e com outro canabinoide, o hexahydrocannabiol. É interessante notar que, usando métodos farmacológicos, é possível bloquear os receptores CB1 e CB2 separadamente, mas, ao mesmo tempo, não é possível estimulá-los separadamente. Surge a pergunta: por que temos receptores de cannabis em nosso corpo? Um ano antes da descrição do segundo tipo de receptores, a revista Science publicou um artigo em que outra parte do sistema endocanabinoide - a anandamida - foi objeto de consideração. Em outras palavras, trata-se de uma molécula produzida no corpo humano que atua nos mesmos receptores que os canabinoides. Além da anandamida, os canabinoides endógenos incluem a 2-araquidonoilglicerina. Os receptores CB1 são encontrados nos neurônios do córtex cerebral, nos gânglios basais, no cerebelo e no hipocampo. A função desses receptores é reduzir a liberação de neurotransmissores - GABA ou glutamato.
Apesar da restrição na aplicação, a maconha e as substâncias isoladas da cannabis encontraram uso na medicina. O cultivo de cannabis para fins medicinais e a produção de medicamentos a partir da cannabis são estritamente regulamentados pelo governo. É improvável que qualquer pesquisa científica, neste momento, possa ser considerada um argumento a favor da legalização da maconha e de sua segurança. Quando se trata da cannabis e de sua aplicação na medicina, outro exemplo de medicamento "natural" vem à mente: a penicilina. A invenção da penicilina se deveu ao fato de que um determinado tipo de fungo suprimiu o crescimento de bactérias em laboratório. O ganhador do prêmio Nobel Alexander Fleming, que fez essa descoberta, planejou posteriormente isolar a substância ativa, sintetizá-la em escala industrial e usá-la como medicamento. A situação com a cannabis e os canabinoides é semelhante: por que fazer as pessoas fumarem maconha, se é possível determinar a substância ativa, sintetizá-la ou isolá-la das plantas e usá-la no tratamento de doenças? A aplicação médica dos canabinoides se assemelha à forma como a artemisinina isolada do absinto anual começou a ser usada para tratar a malária. O pesquisador chinês Yu Tu recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015 por essa descoberta.
Na meta-análise de 2013, constatou-se que o uso do THC e da própria maconha aumentava o apetite dos pacientes desse grupo e contribuía para o ganho de peso. Em trabalhos anteriores, o dronabinol (um análogo sintético do THC) foi comparado em eficácia com o acetato de megestrol em termos de ganho de peso em pacientes com caquexia por câncer. Descobriu-se que o megestrol supera seu concorrente nessa tarefa. Outra direção da aplicação de canabinoides é o tratamento de náuseas e vômitos em pacientes submetidos à quimioterapia para doenças oncológicas. A área cerebral responsável pela resposta ao vômito (área postrema) é rica em receptores CB1. Esses mesmos receptores estão presentes em grande número no núcleo do trato solitário e nos núcleos do nervo vago, que também estão envolvidos nos processos de náusea e vômito. A estimulação dos receptores de canabinoides nessas estruturas nervosas leva a uma diminuição da sensação de náusea e à cessação do vômito. Estudos demonstraram que os canabinoides lidam melhor com a náusea e o vômito causados pela quimioterapia do que os neurolépticos, mas ainda são uma opção pior do que o ondansetron. Normalmente, os canabinoides não são medicamentos de primeira linha e são usados quando outros métodos de tratamento são ineficazes.
É interessante notar que os canabinoides têm o potencial de serem medicamentos anticâncer. Uma grande quantidade de dados laboratoriais foi acumulada sobre a estimulação dos receptores de canabinoides que levam à morte das células cancerígenas. Estudos semelhantes foram realizados em cânceres de mama, próstata, pulmão e pâncreas. Esses tipos de tumores estão disseminados na população e apresentam altas taxas de mortalidade, e os métodos de tratamento existentes geralmente não apresentam resultados satisfatórios. Se conseguirmos encontrar uma maneira de estimular os receptores de canabinoides das células cancerosas sem o envolvimento dos receptores do sistema nervoso central, teremos em mãos um bom medicamento para o tratamento do câncer. Além da aplicação dos canabinoides no tratamento do câncer e da AIDS, eles podem ser usados na terapia da esclerose múltipla. Eles são capazes de lidar com a espasticidade melhor do que o placebo (mas a diferença não é muito grande). Além disso, são bastante úteis contra a dor neuropática de várias origens, o que é outro de seus benefícios.
Alguns medicamentos à base de canabinoides .
- Nabiximol - spray que contém uma mistura de 2 canabinoides: THC e canabidiol. Usado para tratamento de espasticidade e dor como sintoma de esclerose múltipla. Também é usado para tratar a síndrome da dor em doenças oncológicas.
- Dronabinol - THC sintético, que tem ação antiemética e aumenta o apetite. É usado para tratar pacientes com AIDS emaciados e pacientes com náuseas e vômitos durante a quimioterapia.
- Nabilon - medicamento baseado em um canabinoide, estruturalmente semelhante ao THC. É usado para tratar vômitos e náuseas causados pela quimioterapia.
Ao estudar o cérebro de pessoas que usaram maconha por um longo período (mais de um ano, diariamente ou pelo menos 3 vezes por semana) por meio de ressonância magnética funcional, foram demonstradas mudanças significativas nas conexões funcionais das estruturas cerebrais relacionadas à "autoconsciência" e a certos tipos de memória, bem como mudanças funcionais nas estruturas do lobo temporal medial e do córtex pré-frontal. O Departamento de Ciências Biomédicas e Biológicas da Universidade de Lancaster fez um grande trabalho para estudar o efeito do uso crônico de cannabis em alguns processos metabólicos do cérebro, suas conexões funcionais e memória de reconhecimento. Os resultados do experimento demonstraram um metabolismo cerebral prejudicado e conexões funcionais anormais com os circuitos córtico-talâmico-hipocampais subjacentes aos processos de memorização.
Ao mesmo tempo, foi revelada uma deficiência da memória de reconhecimento sem sinais de alteração das habilidades motoras e do comportamento ansioso. É o CB1-r nas sinapses que inibe a transmissão glutamatérgica e GABAérgica com a modelagem de várias formas de plasticidade sináptica e oscilações neurais que dão suporte a várias funções cognitivas, inclusive comportamento e memória. Além disso, houve uma interrupção das conexões funcionais do subículo (a base do hipocampo). Ele faz parte da memória de reconhecimento e recebe conexões axônicas diretas de outras partes do cérebro responsáveis pela memória de longo prazo. As mudanças na função do sistema de serotonina são confirmadas por conexões funcionais alteradas da parte do cérebro chamada habênula, os núcleos rafes com uma mudança na indução dos níveis de serotonina nas sinapses e na densidade dos receptores de serotonina. Tudo isso leva ao desenvolvimento da deficiência da função de memória. Um fato interessante é que, ao usar o antagonista CB1r (AM-251), o efeito negativo dos canabinoides sobre a memória é nivelado e, em altas doses de cannabis e AM-251, não há diminuição pronunciada da captação de glicose e da respiração mitocondrial.
Ao mesmo tempo, foi revelada uma deficiência da memória de reconhecimento sem sinais de alteração das habilidades motoras e do comportamento ansioso. É o CB1-r nas sinapses que inibe a transmissão glutamatérgica e GABAérgica com a modelagem de várias formas de plasticidade sináptica e oscilações neurais que dão suporte a várias funções cognitivas, inclusive comportamento e memória. Além disso, houve uma interrupção das conexões funcionais do subículo (a base do hipocampo). Ele faz parte da memória de reconhecimento e recebe conexões axônicas diretas de outras partes do cérebro responsáveis pela memória de longo prazo. As mudanças na função do sistema de serotonina são confirmadas por conexões funcionais alteradas da parte do cérebro chamada habênula, os núcleos rafes com uma mudança na indução dos níveis de serotonina nas sinapses e na densidade dos receptores de serotonina. Tudo isso leva ao desenvolvimento da deficiência da função de memória. Um fato interessante é que, ao usar o antagonista CB1r (AM-251), o efeito negativo dos canabinoides sobre a memória é nivelado e, em altas doses de cannabis e AM-251, não há diminuição pronunciada da captação de glicose e da respiração mitocondrial.
Assim, propôs-se determinar uma estratégia de tratamento para a restauração de déficits óbvios de memória, correção do comprometimento cognitivo em pessoas que usam cannabis há muito tempo. O seguinte algoritmo de correção terapêutica de distúrbios cognitivos é recomendado:
- Atividade física de intensidade moderada, exercício intelectual e mudança do "ambiente habitual": natação diária, fisioterapia, jogos de tabuleiro (xadrez, etc.), troca de mãos ao escovar os dentes, leitura em voz alta, aprendizado de línguas estrangeiras, cumprimento do ciclo sono-vigília.
- "Namenda" - 5 mg por dia com as refeições durante duas semanas, depois 5 mg uma vez a cada três dias durante um mês e meio.
- "Tebokan" (EGb 761) - um comprimido uma vez ao dia durante um mês (NB! Não tem eficácia comprovada).
- "Meldonium Olainfarm" - um comprimido (250 mg) pela manhã, com as refeições, por 1,5 mês.
- Multivitaminas - curso.
- "Acetyl-L-carnitine" - 500 mg duas vezes ao dia por 1,5 meses.
- "Nicerbium" ou "Sermion" - curso de 14 dias.
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