Uso clínico da cannabis

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A cannabis contém cerca de 500 moléculas, em 18 classes químicas, incluindo cerca de 100 compostos de cannabis derivados de plantas (fitocanabinoides), terpenos e flavonoides. Os fitocanabinoides mais caracterizados são o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD).

O principal canabinoide é o delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), que é amplamente conhecido por seus efeitos psicoativos. As plantas de cannabis com alto teor de Δ9-THC são chamadas de maconha, enquanto as plantas de cannabis com alto teor de canabidiol (CBD) e pouco ou nenhum teor de Δ9-THC são conhecidas como cânhamo. O CBD tem efeitos psicotrópicos menos potentes.

Outros canabinoides incluem o ∆9-tetrahidrocanabinol e outros canabinoides menos estudados, incluindo o canabinol (CBD) e a ∆8-tetrahidrocanabivarina.

Sistema endocanabinoide
O sistema endocanabinoide é um sistema de sinalização lipídica generalizado com uma ampla gama de funções reguladoras no corpo.

O sistema consiste nos receptores canabinoides 1 (CB1) e 2 (CB2), bem como nos ligantes de sinalização endógena, N-araquidonil-etanolamida (AEA) e sn-2-araquidonoil-glicerol (2-AG).

Receptor CB1

• O receptor acoplado à proteína G mais comum no cérebro está localizado principalmente em axônios e terminações nervosas pré-sinápticas.
• O receptor é particularmente abundante no neocórtex, no hipocampo, nos gânglios basais, no cerebelo e no tronco cerebral.
• Também está presente em alguns locais não pertencentes ao SNC

Receptor CB2

• Eles são encontrados principalmente na periferia, onde influenciam as citocinas e a migração celular.
• No SNC, a expressão do receptor CB2 está associada à inflamação e localizada principalmente na microglia.

A ativação dos receptores CB1 no terminal nervoso pré-sináptico resulta em:

• Ativação de canais de potássio e fechamento de canais de cálcio dependentes de voltagem.
• Hiperpolarização do terminal pré-sináptico (conhecida como supressão da inibição induzida por despolarização (DSI))
• A hiperpolarização inibe diretamente a liberação de neurotransmissores inibitórios e excitatórios, como glutamato, acetilcolina e dopamina.
• Supressão indireta de outros neurotransmissores, incluindo serotonina, N-metil-D-aspartato (NMDA), opiáceos e ácido γ-aminobutírico (GABA).
• A inibição da ativação excessiva dos neurotransmissores acima, portanto, proporciona neuroproteção contra a excitotoxicidade.

Atualmente, observou-se que os endocanabinoides regulam, direta e indiretamente, vários processos fisiológicos importantes:
Apetite e digestão.

• Metabolismo energético
• Termogênese
• Função imunológica e inflamação
• Função cardiovascular.
• Desenvolvimento neural
• Plasticidade sináptica, aprendizado e memória
• Dor e nocicepção
• Movimento e comportamento psicomotor
• Ciclos de sono/vigília
• Regulação do estresse e da emoção

Farmacologia clínica dos canabinoides
Grande parte das informações sobre a farmacologia clínica dos canabinoides foi realizada com o canabinoide exógeno Δ9-THC e seus efeitos durante o uso recreativo de cannabis.

Farmacodinâmica
Os canabinoides estudados incluem principalmente o Δ9-THC, mas houve algumas pesquisas sobre o CBD, o canabinol (CBN), o canabigerol (CBG) e a tetrahidrocanabivarina (THCV):

Δ9-THC.

• O Δ9-THCassemelha-se à anandamida em sua afinidade CB1 e é um agonista parcial dos receptores CB1, embora com menor eficácia do que a anandamida
• Eficácia ainda menor nos receptores CB2 do que nos receptores CB1
• Como agonista parcial, dependendo do nível de expressão desses receptores e da eficiência do acoplamento, o THC os ativará ou bloqueará sua ativação por outros canabinoides.
• Ele é responsável pelos efeitos psicoativos da maconha. As propriedades psicoativas são mediadas pelo receptor CB1.
• Também tem fortes propriedades antioxidantes que são mais potentes do que o α-tocoferol e o ascorbato.
• Também tem qualidades neuroprotetoras.

CBD.

• Não tem psicoatividade detectável e tem baixa afinidade com os receptores CB1 ou CB2.
• Embora tenha baixa afinidade por esses receptores, evidências recentes sugerem seu papel como antagonista do CB2 por meio de agonismo inverso no receptor CB2. O antagonismo do CB2 contribui para a atividade anti-inflamatória por meio da inibição da migração de células imunológicas.
• Sugere-se que tenha atividade anti-inflamatória, analgésica, antináusea, antiemética, antipsicótica e ansiolítica.

11-hidroxi-▵9-THC: o principal metabólito ativo do THC e, em parte, responsável pelos efeitos psicoativos do THC.

CBN: é produzido a partir da reação oxidativa do Δ9 -THC e apresenta algumas propriedades imunossupressoras.

CBG: tem atividade agonista parcial dos receptores CB1 e CB2 e está associado a propriedades analgésicas e anti-inflamatórias.

THCV: atua como antagonista do receptor CB1 e agonista parcial do receptor CB2 e pode ter algumas propriedades anticonvulsivantes.

Cannabichromene - sem propriedades psicoativas

Embora o THC e o CBD atuem por meio dos receptores CB1 e CB2, é provável que haja várias ações farmacológicas adicionais.

Farmacocinética
As informações farmacocinéticas sobre os canabinoides, entretanto, referem-se quase que exclusivamente ao seu principal constituinte, o Δ9-THC. Ele tem atividade agonista parcial nos receptores CB1 e CB2 e tem atividade em receptores não CB e outros alvos em todo o corpo.

• Fumaça - Início de ação mais rápido (em minutos), níveis sanguíneos mais altos de canabinoides e curta duração dos efeitos farmacodinâmicos.
• Vaporização - concentrações plasmáticas comparáveis às obtidas ao fumar maconha; entretanto, a absorção é um pouco mais rápida.
• Administração oral - início de ação mais lento, níveis sanguíneos de pico mais baixos de canabinoides e duração muito mais longa dos efeitos farmacodinâmicos.
• O Δ9-THCé altamente lipofílico e é distribuído no tecido adiposo, fígado, pulmão e baço.
• Entretanto, a quantidade de Δ9-THC fornecida pelos produtos de maconha não é uniforme, e essa é uma variável significativa na avaliação da farmacocinética da droga.
• A meia-vida do Δ9-THC para um usuário infrequente é de 1,3 dia e de 5 a 13 dias para usuários frequentes.
• A distribuição do Δ9-THC pelo corpo também depende do tempo, mas começa imediatamente após a absorção.
• A maior parte do metabolismo dos canabinoides ocorre no fígado, e diferentes metabólitos são produzidos; no entanto, isso depende da qualidade da preparação e da via de administração. Por exemplo, o Δ9-THC é metabolizado no fígado por hidroxilação microssomal e oxidação catalisada por enzimas do complexo do citocromo P450 (CYP).

Produtos de cannabis medicinal
Cerca de 150 produtos de cannabis medicinal não aprovados estão presentes no mercado e devem obedecer ao padrão australiano para a cannabis medicinal.

• Os produtos com predominância de CBD (≥98% de CBD puro) estão no Cronograma 4 [medicamentos sujeitos a receita médica quando prescritos a pacientes com condições que exigem supervisão médica].
• Por outro lado, os produtos com THC são medicamentos controlados de acordo com o Cronograma 8 [o que significa que as prescrições exigem aprovações do departamento de saúde do estado ou território, pois o THC é classificado como uma droga de dependência].

Muitos produtos contêm diferentes proporções de CBD e THC, por exemplo, 10:1, 20:1 ou 50:1.

Alguns produtos contêm CBD ou THC isoladamente como um ingrediente farmacêutico ativo (API) altamente purificado - contendo formulações, geralmente chamadas de isolados. Essas formulações não contêm outros canabinoides, terpenos ou flavonoides.

Outros produtos contêm CBD e/ou THC com um espectro completo de constituintes da planta de cannabis, inclusive outros fitocanabinoides (por exemplo, canabicromeno, canabigerol, ácido ∆9-tetrahidrocanabinólico ou ácido canabidiólico), bem como terpenos e flavonoides, todos os quais podem ter efeitos terapêuticos. Para saber exatamente o que o produto de cannabis medicinal contém, é possível solicitar ao fabricante um certificado de análise. As doses diárias terapêuticas de CBD estão normalmente entre 50 mg e 1.500 mg, que são maiores do que as de THC, que estão entre 5 mg e 20 mg.

Os únicos medicamentos à base de cannabis registrados pela TGA australiana são o Nabiximols (Sativex) e o CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Esse extrato especificamente formulado é fornecido como um spray oro-mucoso com um pico médio de concentração plasmática em 2 a 4 horas.
• 80 mg de extratos (nabiximols) em óleo de hortelã-pimenta de Cannabis sativa L., folium cum flore (folha e flor de Cannabis), correspondendo a 27 mg de delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e 25 mg de canabidiol (CBD) e quantidades menores de outros canabinoides (56 mg de canabinoides totais).
• É indicado para o tratamento da espasticidade associada à esclerose múltipla.

Epidyolex.

• Via oral por meio de seringa.
• Indicado para tratar epilepsias infantis intratáveis
• O Epidyolex contém 100 mg de CBD/ml de óleo de gergelim e é desprovido de THC.
• O Epidyolex foi recentemente listado no Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), e o governo australiano subsidia seu custo.

Outros medicamentos à base de cannabis que foram registrados por órgãos reguladores fora da Austrália, mas não estão registrados na Austrália, incluem:

Dronabinol (Marinol).

• Um isômero de THC que vem como uma preparação à base de óleo que pode ser administrada como cápsula ou líquido. O nome "dronabinol" é usado para o delta-9-tetrahidrocanabinol puro, derivado sinteticamente, em vez do delta-9-tetrahidrocanabinol extraído presente no Sativex.
• Registrado pela FDA para o tratamento de anorexia em pacientes com AIDS e para o controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia quando os tratamentos antináusea padrão falharam.

Nabilona.

• Análogo sintético de canabinoide para administração oral que atinge o pico de concentração plasmática em 1 a 4 horas.
• Fabricado sinteticamente e registrado nos EUA pela FDA para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.

Uso da cannabis em doenças mentais

Transtornos de ansiedade

A interação com o receptor CB1 tem um efeito modulador sobre:

• Transmissão GABAérgica e Glutamatérgica
• Eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA)
• Ativação do sistema imunológico
• Neuroplasticidade.
• Os efeitos ansiolíticos (e antidepressivos) também podem ser mediados pelos efeitos serotoninérgicos do CBD por meio da ativação do receptor 5-HT1A e do agonismo do receptor CB1 do THC.
• A modulação das áreas límbicas e paralímbicas do cérebro também é postulada.
• O CBD pode inibir parcialmente os efeitos psicoativos do THC, resultando em ansiólise.
• Estudos não mostram relação causal entre ansiedade e uso de maconha
• Um pequeno estudo mostrou benefícios no transtorno de ansiedade social.
• Na ansiedade social, o pré-tratamento com CBD reduziu significativamente a ansiedade, o prejuízo cognitivo e o desconforto no desempenho da fala do grupo de ansiedade social e diminuiu significativamente a hiperalerta em sua fala antecipatória em comparação com o grupo placebo.

TEPT

Há altas concentrações de receptores endocanabinoides no córtex pré-frontal, na amígdala, na PAG e no hipocampo, desempenhando assim um papel na aquisição e extinção do medo.

Um pequeno estudo retrospectivo de 80 pacientes analisando os sintomas de TEPT identificou uma redução superior a 75% nos escores de sintomas da Escala Pós-Traumática Administrada pelo Clínico para o DSM-IV (CAPS) quando os pacientes com TEPT estavam usando cannabis em comparação com os que não usavam. Outros estudos estão em andamento.

A nabilona foi eficaz na redução de pesadelos no TEPT, mas a recorrência ocorreu após a interrupção.

• Dose no TEPT: 5 mg 1 hora antes de dormir e titulada até 4,0 mg.
• A tolerabilidade foi mista.
• A segurança em longo prazo não foi estabelecida
• Cuidado em pacientes com psicose ou DBPAD.

Depressão

• Os possíveis efeitos antidepressivos são mediados pela modulação do sistema endocanabinoide e do receptor 5-HT1A.
• Os resultados do uso de canabinoides na depressão são mistos.
• Um estudo envolvendo pacientes com câncer que usaram nabiximols mostrou uma redução significativa no humor para aqueles que usaram a dose mais alta (11-16 sprays por dia) em comparação com o placebo.
• Devido à relação causal entre a cannabis e a depressão, doses mais altas de THC devem ser evitadas em pessoas com transtorno depressivo maior (TDM) ou humor baixo.
• Apesar dos possíveis danos, uma pesquisa transversal com usuários de cannabis medicinal (1.429 usuários) mostrou que aproximadamente 50% a utilizavam para depressão e 58% para ansiedade com eficácia percebida e como substituto de prescrições farmacêuticas.

Insônia

• Apenas um RCT foi realizado para insônia crônica. O estudo mostrou que duas semanas de administração sublingual noturna de um extrato de canabinoide (ZTL-101) foram bem toleradas e melhoraram os sintomas de insônia e a qualidade do sono em indivíduos com sintomas de insônia crônica.
• Os canabinoides mostram efeitos benéficos secundários sobre o sono em pacientes com dor, ansiedade e TEPT, mas as evidências são fracas.

Psicose e esquizofrenia

• O THC, o componente psicoativo e agonista do receptor CB1, está fortemente associado à psicose, e os dados sugerem uma relação causal.
• Dados de 11 locais na Europa e no Brasil, envolvendo pacientes com psicose no primeiro episódio, mostraram que o uso diário de cannabis foi associado a maiores chances de transtorno psicótico em comparação com os que nunca usaram, com chances quase cinco vezes maiores de uso diário de tipos de cannabis com THC de alta potência.
• A exposição ao THC aumenta a dopamina e o glutamato extracelulares e diminui as concentrações de GABA no córtex pré-frontal, com aumentos de glutamato no estriado associados à psicose aguda induzida pela cannabis.
• O canabidiol (CBD), por outro lado, não ativa fortemente o receptor CB1, o que contribui para que seus efeitos psicomiméticos adversos sejam mínimos.
• O CBD aumenta indiretamente a sinalização da anandamida endógena ao inibir a degradação intracelular da anandamida catalisada pela enzima amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), que contribui para os efeitos antipsicóticos.
• Mecanismos alternativos à inibição da FAAH que contribuem para os efeitos antipsicóticos incluem interações com os receptores de serotonina 5-HT1A , receptores GPR55 e receptores transientes de potencial vaniloide-1.
• O CBD demonstrou ser benéfico nos sintomas psicóticos positivos e na esquizofrenia resistente ao tratamento entre doses de 600-1500 mg/dia. Estudos prescreveram o CBD como adjuvante e o compararam aos antipsicóticos. O CBD foi bem tolerado nos estudos. Além disso, um aumento nos níveis de anandamida pelo CBD foi associado à melhora clínica.
• Um ECR recente de dose única constatou que 600 mg de CBD normalizaram temporariamente a atividade cerebral aberrante nas áreas parahipocampal, estriatal e mesencéfalo, que está associada ao aumento do risco de psicose, oferecendo potencial como agente protetor em pacientes jovens com alto risco clínico (CHR) de psicose.
• Um estudo clínico em andamento no Reino Unido está avaliando a eficácia de 600 mg de CBD por dia para reduzir os sintomas de psicose em jovens com alto risco clínico de psicose.

Transtorno bipolar

• O uso de cannabis pode aumentar o risco de mania e transtorno bipolar, embora as evidências não sejam tão fortes quanto as da psicose.
• Os relatos de casos sobre o uso do CBD são mistos.
• Há uma função postulada para os agonistas do receptor CB2 na estabilização do humor.
• DHD
• Uma análise qualitativa de discussões em fóruns on-line sobre o uso de cannabis e o TDAH mostrou que um quarto considerou a cannabis terapêutica para o TDAH.
• Os adultos com TDAH podem representar um subgrupo de indivíduos que experimentam uma redução dos sintomas e nenhum prejuízo cognitivo após o uso de canabinoides, conforme demonstrado em um RCT piloto usando spray oromucoso de nabiximol (combinação de canabinoide/terpeno) em 30 adultos com TDAH por 6 semanas .