hai guys :3 isso foi tirado do vespiary, o sintetizador original pode ser encontrado aqui. eu tentei consertar todos os erros de digitação que vi, mas se ainda houver algum, por favor, lmk ^_^
Primeiro, começa-se com a α-bromopropiofenona. Se não tivermos esse precursor, ele terá de ser feito a partir de propiofenona facilmente disponível e barata. Há muitas maneiras de realizar a transformação da propiofenona em α-bromopropiofenona, mas a melhor de todas é a seguinte:
Bromação seletiva com brometo de cobre (II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Resumo
Um sistema heterogêneo que consiste em brometo de cobre (II) em clorofórmio-acetato de etila produzirá bromação seletiva de cetonas. Esse sistema é o mais limpo e o mais direto para a bromação seletiva relatada até o momento. No presente trabalho, é relatada a bromação seletiva de hidroxiacetofenonas.
Aqui está uma revisão geral do processo para cetonas bromadas (especialmente acetofenonas) com CuBr2 em refluxo de solvente etilacetato/clorofórmio 1:1.
Procedimento geral para a bromação heterogênea usando brometo de cobre (II)
O brometo de cobre (II) foi finamente moído, sem secagem, em um almofariz e pilão até aproximadamente 80 mesh para garantir uma grande área de superfície para a reação. O brometo de cobre (II) (0,050 mol) foi colocado em um erlenmeyer equipado com um condensador de refluxo, e acetato de etila (25 mL) foi adicionado e levado ao refluxo em um agitador magnético de placa quente. O composto a ser bromado (0,030 mol; é aconselhável usar um pequeno excesso para evitar a possibilidade de dibromação) foi dissolvido ou diluído com clorofórmio quente (25 mL) (ou 25 mL adicionais de acetato de etila se o composto não for solúvel em clorofórmio) e adicionado ao balão. A mistura de reação resultante foi refluxada com agitação vigorosa para garantir a exposição completa do brometo de cobre (II) ao meio de reação até que a reação fosse concluída, conforme avaliado pela mudança de cor da solução de verde para âmbar, pelo desaparecimento de todo o sólido preto e pela interrupção da evolução do brometo de hidrogênio. Com vários compostos, estimou-se que a bromação, a partir da composição dos brometos de cobre mistos recuperados, foi concluída em 90 a 95% em 30 a 60 minutos, embora a cor verde profunda tenha persistido por muito mais tempo. A cor pode ser removida por descoloração com Norit A após a remoção do brometo de cobre (I) por filtração. Em cada caso, foi observado um período de indução que variou de acordo com o material inicial. O brometo de cobre (I) foi coletado por filtração e bem lavado com acetato de etila. A recuperação do brometo de cobre(I) foi de 96-100% em todos os casos. Os solventes foram removidos do filtrado sob pressão reduzida, exceto quando o produto tinha um ponto de ebulição baixo, uma propriedade que exigia destilação fracionada.
De qualquer forma, depois de obter a α-bromopropiofenona, você pode seguir dois caminhos. A maneira inconveniente é isolar a α-bromopropiofenona primeiro para depois usá-la na reação seguinte (tediosa e malcheirosa, a menos, é claro, que você já tenha feito a α-bromopropiofenona):
Lembre-se de que a α-pirrolidino-propiofenona é um de seus modelos experimentais, mas para o exemplo de reação experimental, eles usam dietilamina para produzir α-dietilamino-propiofenona. A substituição da dietilamina pela pirrolidina nessa reação produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Extraído de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g e/ou US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g de α-bromopropiofenona e 850 g de dietilamina são combinados sob agitação e aquecidos em banho-maria até a ebulição. O precipitado é filtrado sob sucção e lavado com benzeno. O filtrado é agitado com cloreto de hidrogênio aquoso, a solução aquosa é alcalinizada e eterizada. A solução livre do éter é fracionada. O ponto de ebulição (6 mm) é de 140°C e o rendimento é de 800g. A base é dissolvida em acetato de etila e precipitada com cloreto de hidrogênio isopropanólico. Após filtração por sucção e lavagem com éter, o rendimento é de 750 g (80%) e o ponto de fusão é de 168 °C."
Uma maneira muito melhor e conveniente é começar exatamente onde a síntese de α-bromopropiofenona em acetato de etila/clorofórmio em refluxo parou: substituir a pirrolidina por piridina produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Preparação dos sais de 1-benzoilpiridínio substituídos
"Os brometos de piridínio podem ser preparados diretamente a partir do filtrado contendo a α-bromo-cetona bruta pela adição de um pequeno excesso (0,03 mol) ou piridina, seguido de aquecimento no banho de vapor. Um procedimento alternativo foi remover o clorofórmio-acetato de etila sob pressão reduzida e dissolver a α-bromo cetona bruta (lacrimogênea!) em acetona antes da adição da piridina. O último método às vezes produzia produtos brutos que eram menos descoloridos e tinham pontos de fusão mais altos. Ambos os métodos produziram bons rendimentos."
Eu diria que 24 horas seriam suficientes para efetuar a transformação desejada. Provavelmente seria necessário menos. Seria possível avaliar facilmente o progresso da reação observando a lenta deposição do sal de piridina. Além disso, não há receio de formação de produtos secundários significativos, pois a natureza da estrutura da α-pirrolidino-propiofenona evita qualquer formação de contaminante de pirazina. Se isso ocorrer, a α-pirrolidino-propriofenona deve ser o único material recuperado. Definitivamente, essa síntese é ideal, já que se passa diretamente da propiofenona comercial para o produto final α-pirrolidino-propiofenona sem o uso de destilação a vácuo no que é basicamente um processo de "um pote".
Quanto à dosagem, não sei. Os comprimidos que seriam fabricados, de acordo com a patente, idealmente conteriam 25 mg de produto cada. Eles deveriam ser tomados em cada refeição do dia, fazendo com que a dose diária fosse de 75 mg em média. Os efeitos colaterais foram uma redução temporária da pressão arterial, com a desejável ausência de qualquer resposta hipertensiva observada (bom para mim!)
(nota de fidelidade: isso estava à direita da seção "US Pat. 3,001,910", mas em sua própria caixinha, então eu não sabia exatamente onde colocá-la) Possível bromação/aminação em um único local?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Com relação à aminação direta de α-bromocetonas com heterociclos, a Tabela II (p. 3460) desse documento apresenta rendimentos de 66-99% para várias α-piridino-acetofenonas. Isso sugere fortemente que passar da fase de reação CHCl3-EtOAc imediatamente para a substituição com pirrolidina é o melhor e mais seguro caminho a seguir. Como ninguém gosta de manusear a lacrimogênea α-bromopropiofenona, essa modificação simplifica o processo do início ao fim. Gostaria de saber se um sal do produto desejado precipita, ou simplesmente um sal da própria pirrolidina? Ou mesmo se há algum sal precipitado?
Bem, eu começaria com a concentração da mistura CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavaria o concentrado com NaOH diluído e depois com água. Em seguida, a fase orgânica é extraída com HCl a 10%, os extratos ácidos são agrupados e cuidadosamente basificados, o produto é extraído em um solvente adequado e a amina é precipitada com gás HCl seco. Mas quem sabe? Talvez o solvente possa ser evaporado para produzir uma base cristalina.
α-Bromação simples da propiofenona com 95% de rendimento
Cito:
"Das muitas maneiras de α-bromar cetonas, tivemos resultados uniformemente excelentes com CuBr2 em refluxo de CHCl3-EtOAc"
Extraído de:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedimento geral:
2-Bromocilcododecanona
A ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), o clorofórmio (50 mL) e o acetato de etila (50 mL) foram colocados em um balão de três gargalos de 250 mL equipado com agitador magnético, tubo de entrada de nitrogênio e condensador de refluxo. O brometo cúprico em pó (22,3 g, 0,10 mol) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 2 horas, com a mistura de reação mantida a 75-80°C enquanto um fluxo constante de gás nitrogênio era borbulhado através da solução de reação. Permitiu-se que a cor verde de cada porção desaparecesse antes que a próxima porção fosse adicionada. Depois que a adição foi concluída, a solução foi aquecida por 1,5 hora até que a cor verde e o brometo cúprico escuro desaparecessem, resfriada e filtrada, e o brometo cúprico sólido incolor foi lavado com 25 ml de clorofórmio. O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados por rotação e o resíduo oleoso foi redissolvido em 200 mL de éter dietílico, lavado com água (50 mL), bicarbonato de sódio a 5% (2×50 mL) e salmoura (50 mL) e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio. Após a filtração, a evaporação rotativa do solvente e o resfriamento (-10°C), o óleo resultante solidificou para dar cristais de cor creme (11,8g, 90%) de 2-bromociclododecanona.
A α-bromopropiofenona foi preparada em uma escala de 100 mmol (adição 1,5 h, agitação 1,5 h) como um óleo. Rendimento de 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
De acordo com a Tabela I, a reação usando propiofenona foi de 5 horas no total com um rendimento de 95%.
Primeiro, começa-se com a α-bromopropiofenona. Se não tivermos esse precursor, ele terá de ser feito a partir de propiofenona facilmente disponível e barata. Há muitas maneiras de realizar a transformação da propiofenona em α-bromopropiofenona, mas a melhor de todas é a seguinte:
Bromação seletiva com brometo de cobre (II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Resumo
Um sistema heterogêneo que consiste em brometo de cobre (II) em clorofórmio-acetato de etila produzirá bromação seletiva de cetonas. Esse sistema é o mais limpo e o mais direto para a bromação seletiva relatada até o momento. No presente trabalho, é relatada a bromação seletiva de hidroxiacetofenonas.
Aqui está uma revisão geral do processo para cetonas bromadas (especialmente acetofenonas) com CuBr2 em refluxo de solvente etilacetato/clorofórmio 1:1.
Procedimento geral para a bromação heterogênea usando brometo de cobre (II)
O brometo de cobre (II) foi finamente moído, sem secagem, em um almofariz e pilão até aproximadamente 80 mesh para garantir uma grande área de superfície para a reação. O brometo de cobre (II) (0,050 mol) foi colocado em um erlenmeyer equipado com um condensador de refluxo, e acetato de etila (25 mL) foi adicionado e levado ao refluxo em um agitador magnético de placa quente. O composto a ser bromado (0,030 mol; é aconselhável usar um pequeno excesso para evitar a possibilidade de dibromação) foi dissolvido ou diluído com clorofórmio quente (25 mL) (ou 25 mL adicionais de acetato de etila se o composto não for solúvel em clorofórmio) e adicionado ao balão. A mistura de reação resultante foi refluxada com agitação vigorosa para garantir a exposição completa do brometo de cobre (II) ao meio de reação até que a reação fosse concluída, conforme avaliado pela mudança de cor da solução de verde para âmbar, pelo desaparecimento de todo o sólido preto e pela interrupção da evolução do brometo de hidrogênio. Com vários compostos, estimou-se que a bromação, a partir da composição dos brometos de cobre mistos recuperados, foi concluída em 90 a 95% em 30 a 60 minutos, embora a cor verde profunda tenha persistido por muito mais tempo. A cor pode ser removida por descoloração com Norit A após a remoção do brometo de cobre (I) por filtração. Em cada caso, foi observado um período de indução que variou de acordo com o material inicial. O brometo de cobre (I) foi coletado por filtração e bem lavado com acetato de etila. A recuperação do brometo de cobre(I) foi de 96-100% em todos os casos. Os solventes foram removidos do filtrado sob pressão reduzida, exceto quando o produto tinha um ponto de ebulição baixo, uma propriedade que exigia destilação fracionada.
De qualquer forma, depois de obter a α-bromopropiofenona, você pode seguir dois caminhos. A maneira inconveniente é isolar a α-bromopropiofenona primeiro para depois usá-la na reação seguinte (tediosa e malcheirosa, a menos, é claro, que você já tenha feito a α-bromopropiofenona):
Lembre-se de que a α-pirrolidino-propiofenona é um de seus modelos experimentais, mas para o exemplo de reação experimental, eles usam dietilamina para produzir α-dietilamino-propiofenona. A substituição da dietilamina pela pirrolidina nessa reação produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Extraído de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g e/ou US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g de α-bromopropiofenona e 850 g de dietilamina são combinados sob agitação e aquecidos em banho-maria até a ebulição. O precipitado é filtrado sob sucção e lavado com benzeno. O filtrado é agitado com cloreto de hidrogênio aquoso, a solução aquosa é alcalinizada e eterizada. A solução livre do éter é fracionada. O ponto de ebulição (6 mm) é de 140°C e o rendimento é de 800g. A base é dissolvida em acetato de etila e precipitada com cloreto de hidrogênio isopropanólico. Após filtração por sucção e lavagem com éter, o rendimento é de 750 g (80%) e o ponto de fusão é de 168 °C."
Uma maneira muito melhor e conveniente é começar exatamente onde a síntese de α-bromopropiofenona em acetato de etila/clorofórmio em refluxo parou: substituir a pirrolidina por piridina produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Preparação dos sais de 1-benzoilpiridínio substituídos
"Os brometos de piridínio podem ser preparados diretamente a partir do filtrado contendo a α-bromo-cetona bruta pela adição de um pequeno excesso (0,03 mol) ou piridina, seguido de aquecimento no banho de vapor. Um procedimento alternativo foi remover o clorofórmio-acetato de etila sob pressão reduzida e dissolver a α-bromo cetona bruta (lacrimogênea!) em acetona antes da adição da piridina. O último método às vezes produzia produtos brutos que eram menos descoloridos e tinham pontos de fusão mais altos. Ambos os métodos produziram bons rendimentos."
Eu diria que 24 horas seriam suficientes para efetuar a transformação desejada. Provavelmente seria necessário menos. Seria possível avaliar facilmente o progresso da reação observando a lenta deposição do sal de piridina. Além disso, não há receio de formação de produtos secundários significativos, pois a natureza da estrutura da α-pirrolidino-propiofenona evita qualquer formação de contaminante de pirazina. Se isso ocorrer, a α-pirrolidino-propriofenona deve ser o único material recuperado. Definitivamente, essa síntese é ideal, já que se passa diretamente da propiofenona comercial para o produto final α-pirrolidino-propiofenona sem o uso de destilação a vácuo no que é basicamente um processo de "um pote".
Quanto à dosagem, não sei. Os comprimidos que seriam fabricados, de acordo com a patente, idealmente conteriam 25 mg de produto cada. Eles deveriam ser tomados em cada refeição do dia, fazendo com que a dose diária fosse de 75 mg em média. Os efeitos colaterais foram uma redução temporária da pressão arterial, com a desejável ausência de qualquer resposta hipertensiva observada (bom para mim!)
(nota de fidelidade: isso estava à direita da seção "US Pat. 3,001,910", mas em sua própria caixinha, então eu não sabia exatamente onde colocá-la) Possível bromação/aminação em um único local?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Com relação à aminação direta de α-bromocetonas com heterociclos, a Tabela II (p. 3460) desse documento apresenta rendimentos de 66-99% para várias α-piridino-acetofenonas. Isso sugere fortemente que passar da fase de reação CHCl3-EtOAc imediatamente para a substituição com pirrolidina é o melhor e mais seguro caminho a seguir. Como ninguém gosta de manusear a lacrimogênea α-bromopropiofenona, essa modificação simplifica o processo do início ao fim. Gostaria de saber se um sal do produto desejado precipita, ou simplesmente um sal da própria pirrolidina? Ou mesmo se há algum sal precipitado?
Bem, eu começaria com a concentração da mistura CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavaria o concentrado com NaOH diluído e depois com água. Em seguida, a fase orgânica é extraída com HCl a 10%, os extratos ácidos são agrupados e cuidadosamente basificados, o produto é extraído em um solvente adequado e a amina é precipitada com gás HCl seco. Mas quem sabe? Talvez o solvente possa ser evaporado para produzir uma base cristalina.
α-Bromação simples da propiofenona com 95% de rendimento
Cito:
"Das muitas maneiras de α-bromar cetonas, tivemos resultados uniformemente excelentes com CuBr2 em refluxo de CHCl3-EtOAc"
Extraído de:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedimento geral:
2-Bromocilcododecanona
A ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), o clorofórmio (50 mL) e o acetato de etila (50 mL) foram colocados em um balão de três gargalos de 250 mL equipado com agitador magnético, tubo de entrada de nitrogênio e condensador de refluxo. O brometo cúprico em pó (22,3 g, 0,10 mol) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 2 horas, com a mistura de reação mantida a 75-80°C enquanto um fluxo constante de gás nitrogênio era borbulhado através da solução de reação. Permitiu-se que a cor verde de cada porção desaparecesse antes que a próxima porção fosse adicionada. Depois que a adição foi concluída, a solução foi aquecida por 1,5 hora até que a cor verde e o brometo cúprico escuro desaparecessem, resfriada e filtrada, e o brometo cúprico sólido incolor foi lavado com 25 ml de clorofórmio. O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados por rotação e o resíduo oleoso foi redissolvido em 200 mL de éter dietílico, lavado com água (50 mL), bicarbonato de sódio a 5% (2×50 mL) e salmoura (50 mL) e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio. Após a filtração, a evaporação rotativa do solvente e o resfriamento (-10°C), o óleo resultante solidificou para dar cristais de cor creme (11,8g, 90%) de 2-bromociclododecanona.
A α-bromopropiofenona foi preparada em uma escala de 100 mmol (adição 1,5 h, agitação 1,5 h) como um óleo. Rendimento de 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
De acordo com a Tabela I, a reação usando propiofenona foi de 5 horas no total com um rendimento de 95%.
