sínteseoriginal feita por zealot, traduzida para o inglês por antoncho :3 sei que há outras sínteses de cetamina aqui, mas dei uma olhada em algumas e essa parece diferente (a única síntese de precursor de cetamina que vi foi 4 de uma rota diferente). desculpe se for uma repostagem, mas espero que possa ser útil para alguns químicos!!!
Prefácio
Senhoras e senhores!
Deixem-me orgulhosamente apresentar a vocês outra história da coleção de sonhos de Zealot.
Embora haja 11 etapas na síntese, sua longitude é explicada pelo fato de que todos os precursores e até mesmo alguns reagentes são feitos do zero, empregando técnicas e equipamentos fáceis de usar (na verdade, a necessidade de vácuo é mencionada apenas uma vez, e mesmo assim para a remoção do solvente), bem como apenas reagentes fáceis de obter.
Ainda assim, a síntese é, obviamente, apenas para os habilidosos; por um lado, ela envolve a fabricação de um Grignard. Há uma possibilidade potencial de usar compostos de zinco-orgânico [nota de fidelidade: não sei se ele quer dizer compostos de organozinco, mas isso surgiu quando pesquisei zinco-orgânico] em vez disso (discutido em detalhes abaixo), o que é muito mais barato e tecnicamente mais fácil.
Também foi adicionada uma preparação alternativa de o-clorobenzonitrila pelo zealot.
Dito isso, vamos ao que interessa.
- Antoncho
1. ácido o-clorobenzóico
ᗢ ácido antranílico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g de ácido antranílico são agitados em um béquer de vidro com 40 ml de água, 28 ml de HCl e 20 g de gelo. Com agitação e resfriamento constantes, são adicionados 8 g de NaNO2 em 40 ml de água. A solução clara de sal de diazônio assim obtida é adicionada muito lentamente, com agitação, a uma solução de 10 g de CuCl em 25 g de HCl conc. Observa-se uma evolução vigorosa do nitrogênio.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aq. O produto apresenta cristais finos e derrete a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de maneira análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrila
Preparação A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Os melhores resultados são obtidos quando um sal de zinco é empregado em vez de ácido livre. Esse rxn não é adequado para aminoácidos, nitroácidos e oxiácidos, mas pode ser usado para ácidos bromo e clorobenzoico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água são adicionados 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralize cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicione com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco por tempo prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C por um período prolongado e, em seguida, aquecida em chama aberta - a mistura derrete e os gases são liberados.
A nitrila destilada é tratada com NH4OH, destilada a vapor e salgada. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. O rxn geralmente ocorre em 30 a 60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante demorado.
Preparação B.
Esta não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrila
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos em um balão de Wurtz. A 250-255°C, inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (leva aproximadamente 1,5-2 horas). O produto coletado é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Como descobri recentemente, isso pode ser simplificado ainda mais, formando benzamidas in situ a partir do ácido correspondente e da ureia... mas como essa é uma rota muito boa para substanciar benzaldeídos a partir de ácidos benzóicos, publicarei isso mais tarde separadamente. [nota de fidelidade: talvez eu tente descobrir isso, espero que eu consiga encontrá-lo. Se alguém fizer isso por mim, ficarei eternamente grato, rs]
3. Ciclopentanona
100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)₂ são intimamente misturados e colocados em um frasco com um termômetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura inicialmente derrete e, em seguida, ocorre a destilação, que dura cerca de 1 a 2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO₄.
Rendimento: 51 g (89% da teoria).
Observações:
ᗢO Ca(OH)2 pode ser substituído por Ba(OH)₂ sem muita perda no rendimento.
ᗢ Se for usar adipinato de Ca ou Ba pré-fabricado, não é necessário controle de temperatura.
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7 mmHg; mp 118°C.
Em um RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, foram adicionados 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de IPA abs. IPA (foi usado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1 g de HgSO₄. A mistura é aquecida.
No início da ebulição, 0,5 ml de CCl₄ (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até o início da evolução do H₂, quando é interrompido, às vezes até mesmo o resfriamento é necessário. Após a diminuição da resistência, o aquecimento é continuado até a dissolução quase total do Al (5 a 7 horas). A solução obtida é imediatamente usada como está na preparação a seguir.
5. Ciclopentanol
Em um RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, são adicionados 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que faz com que a acetona com um pouco de água seja destilada. A destilação é encerrada quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt dentro do frasco é cuidadosamente decomposto com 50% de H₂SO₄ até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 137-140 °C. Secagem com MgSO₄.
6. Brometo de ciclopentila
Em um frasco, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr a 48% aq. São adicionados 10 g de Na₂SO₄. O rxn é deixado por 24 horas com agitação vigorosa. Depois disso, é diluído com 200 ml de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, coletando a fração entre 137-138°C. Seco com MgSO₄.
Rendimento = 58 g (74%)
7. Brometo de ciclopentil magnésio
Em um balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, funil de adição e entrada de gás inerte, são colocados 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes do final 150 ml refluxados sobre 30 g de CaO por 6 horas e destilados). São adicionados 9 g de finas partículas de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com argônio e um fluxo suave de gás é deixado fluindo. A agitação magnética é iniciada. A mistura torna-se instantaneamente turva devido ao MgI. Do funil de adição são pingados 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentila em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. O processo geralmente termina em uma hora, é acompanhado pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste um pouco de Mg que não reagiu como um pó cinza-escuro.
O uso de THF em vez de éter é preferível, pois o rxn nele ocorre melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter, o metal sódio é normalmente empregado.
Notas sobre o possível uso de Zn-orgânicos:
"... Os nitrilos não são ruins como eletrófilos, portanto, é possível que, apesar da menor reatividade dos compostos de ZnR2, eles funcionem igualmente bem aqui - especialmente se as condições de rxn forem mais rigorosas (refluxo suave em vez de RT?).
O que se PODE dizer com certeza é que a rxn com ZnR₂ funcionará muito bem se for usado cloreto de o-clorobenzoil em vez de benzonitrila. Em geral, os haloanidridos são as melhores espécies para acoplamento com metaloorgânicos.
O bis-diciclopentil zinco é convenientemente produzido a partir do brometo correspondente, não há necessidade de produzir iodeto aqui. E o cloreto de o-clorobenzoíla pode ser facilmente preparado a partir do ácido o-clorobenzóico (obtido na Etapa 1) e PCl₅ ou algo semelhante."
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
À solução de Grignard assim obtida são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrila e a mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, ela é despejada em uma mistura de gelo/NH₄Cl, com adição de um pouco de NH₃ conc. aq. e deixada em temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. Ela é extraída com benzeno.
Os rendimentos variam, mas raramente ficam abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
40 g de cetona são dissolvidos em 70 ml de CCl₄ e, com o resfriamento em neve, são adicionados a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na₂CO₃ aq. até ficar neutra. Isso pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece no CCl₄. O solvente é removido, resultando em 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
45 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de benzeno e adicionados 50 ml de trietilamina (17 g/23 ml são necessários para a neutralização do HBr, mas um excesso de 2x é usado). Em seguida, a solução é saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH₂-HCl em 10 g de NaOH e seca com NaOH. A solução é deixada em repouso por um dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, resultando em 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
10 g de metilcetimina são dissolvidos em 100 ml de undecano e fervidos a 195 °C por 3 a 4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando origem ao produto como um óleo que se cristaliza rapidamente. Ele pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
Os rendimentos são quase quantitativos.
Prefácio
Senhoras e senhores!
Deixem-me orgulhosamente apresentar a vocês outra história da coleção de sonhos de Zealot.
Embora haja 11 etapas na síntese, sua longitude é explicada pelo fato de que todos os precursores e até mesmo alguns reagentes são feitos do zero, empregando técnicas e equipamentos fáceis de usar (na verdade, a necessidade de vácuo é mencionada apenas uma vez, e mesmo assim para a remoção do solvente), bem como apenas reagentes fáceis de obter.
Ainda assim, a síntese é, obviamente, apenas para os habilidosos; por um lado, ela envolve a fabricação de um Grignard. Há uma possibilidade potencial de usar compostos de zinco-orgânico [nota de fidelidade: não sei se ele quer dizer compostos de organozinco, mas isso surgiu quando pesquisei zinco-orgânico] em vez disso (discutido em detalhes abaixo), o que é muito mais barato e tecnicamente mais fácil.
Também foi adicionada uma preparação alternativa de o-clorobenzonitrila pelo zealot.
Dito isso, vamos ao que interessa.
- Antoncho
1. ácido o-clorobenzóico
ᗢ ácido antranílico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g de ácido antranílico são agitados em um béquer de vidro com 40 ml de água, 28 ml de HCl e 20 g de gelo. Com agitação e resfriamento constantes, são adicionados 8 g de NaNO2 em 40 ml de água. A solução clara de sal de diazônio assim obtida é adicionada muito lentamente, com agitação, a uma solução de 10 g de CuCl em 25 g de HCl conc. Observa-se uma evolução vigorosa do nitrogênio.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aq. O produto apresenta cristais finos e derrete a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de maneira análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrila
Preparação A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Os melhores resultados são obtidos quando um sal de zinco é empregado em vez de ácido livre. Esse rxn não é adequado para aminoácidos, nitroácidos e oxiácidos, mas pode ser usado para ácidos bromo e clorobenzoico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água são adicionados 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralize cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicione com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco por tempo prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C por um período prolongado e, em seguida, aquecida em chama aberta - a mistura derrete e os gases são liberados.
A nitrila destilada é tratada com NH4OH, destilada a vapor e salgada. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. O rxn geralmente ocorre em 30 a 60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante demorado.
Preparação B.
Esta não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrila
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos em um balão de Wurtz. A 250-255°C, inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (leva aproximadamente 1,5-2 horas). O produto coletado é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Como descobri recentemente, isso pode ser simplificado ainda mais, formando benzamidas in situ a partir do ácido correspondente e da ureia... mas como essa é uma rota muito boa para substanciar benzaldeídos a partir de ácidos benzóicos, publicarei isso mais tarde separadamente. [nota de fidelidade: talvez eu tente descobrir isso, espero que eu consiga encontrá-lo. Se alguém fizer isso por mim, ficarei eternamente grato, rs]
3. Ciclopentanona
100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)₂ são intimamente misturados e colocados em um frasco com um termômetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura inicialmente derrete e, em seguida, ocorre a destilação, que dura cerca de 1 a 2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO₄.
Rendimento: 51 g (89% da teoria).
Observações:
ᗢO Ca(OH)2 pode ser substituído por Ba(OH)₂ sem muita perda no rendimento.
ᗢ Se for usar adipinato de Ca ou Ba pré-fabricado, não é necessário controle de temperatura.
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7 mmHg; mp 118°C.
Em um RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, foram adicionados 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de IPA abs. IPA (foi usado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1 g de HgSO₄. A mistura é aquecida.
No início da ebulição, 0,5 ml de CCl₄ (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até o início da evolução do H₂, quando é interrompido, às vezes até mesmo o resfriamento é necessário. Após a diminuição da resistência, o aquecimento é continuado até a dissolução quase total do Al (5 a 7 horas). A solução obtida é imediatamente usada como está na preparação a seguir.
5. Ciclopentanol
Em um RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, são adicionados 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que faz com que a acetona com um pouco de água seja destilada. A destilação é encerrada quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt dentro do frasco é cuidadosamente decomposto com 50% de H₂SO₄ até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 137-140 °C. Secagem com MgSO₄.
6. Brometo de ciclopentila
Em um frasco, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr a 48% aq. São adicionados 10 g de Na₂SO₄. O rxn é deixado por 24 horas com agitação vigorosa. Depois disso, é diluído com 200 ml de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, coletando a fração entre 137-138°C. Seco com MgSO₄.
Rendimento = 58 g (74%)
7. Brometo de ciclopentil magnésio
Em um balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, funil de adição e entrada de gás inerte, são colocados 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes do final 150 ml refluxados sobre 30 g de CaO por 6 horas e destilados). São adicionados 9 g de finas partículas de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com argônio e um fluxo suave de gás é deixado fluindo. A agitação magnética é iniciada. A mistura torna-se instantaneamente turva devido ao MgI. Do funil de adição são pingados 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentila em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. O processo geralmente termina em uma hora, é acompanhado pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste um pouco de Mg que não reagiu como um pó cinza-escuro.
O uso de THF em vez de éter é preferível, pois o rxn nele ocorre melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter, o metal sódio é normalmente empregado.
Notas sobre o possível uso de Zn-orgânicos:
"... Os nitrilos não são ruins como eletrófilos, portanto, é possível que, apesar da menor reatividade dos compostos de ZnR2, eles funcionem igualmente bem aqui - especialmente se as condições de rxn forem mais rigorosas (refluxo suave em vez de RT?).
O que se PODE dizer com certeza é que a rxn com ZnR₂ funcionará muito bem se for usado cloreto de o-clorobenzoil em vez de benzonitrila. Em geral, os haloanidridos são as melhores espécies para acoplamento com metaloorgânicos.
O bis-diciclopentil zinco é convenientemente produzido a partir do brometo correspondente, não há necessidade de produzir iodeto aqui. E o cloreto de o-clorobenzoíla pode ser facilmente preparado a partir do ácido o-clorobenzóico (obtido na Etapa 1) e PCl₅ ou algo semelhante."
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
À solução de Grignard assim obtida são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrila e a mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, ela é despejada em uma mistura de gelo/NH₄Cl, com adição de um pouco de NH₃ conc. aq. e deixada em temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. Ela é extraída com benzeno.
Os rendimentos variam, mas raramente ficam abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
40 g de cetona são dissolvidos em 70 ml de CCl₄ e, com o resfriamento em neve, são adicionados a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na₂CO₃ aq. até ficar neutra. Isso pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece no CCl₄. O solvente é removido, resultando em 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
45 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de benzeno e adicionados 50 ml de trietilamina (17 g/23 ml são necessários para a neutralização do HBr, mas um excesso de 2x é usado). Em seguida, a solução é saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH₂-HCl em 10 g de NaOH e seca com NaOH. A solução é deixada em repouso por um dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, resultando em 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
10 g de metilcetimina são dissolvidos em 100 ml de undecano e fervidos a 195 °C por 3 a 4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando origem ao produto como um óleo que se cristaliza rapidamente. Ele pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
Os rendimentos são quase quantitativos.
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