Passo 1: 1 -> 2
Síntese de 2: No armazém, obtenha um balão de fundo redondo (RB) 14/20 de 50 mL e um funil de adição de braço lateral 14/20 para encaixar. Num bom exaustor, colocar 1,0 g (5,9 mmol) de m-cloropropiofenona, 1, no balão de fundo redondo (RB) de 50 mL (obtido do armazém), fixado acima de um agitador magnético, adicionar 5 mL de diclorometano, CH2Cl2, e uma barra de agitação magnética e agitar até o sólido estar dissolvido. Colocar o funil de adição no balão. Colocar 6,0 mL (6,0 mmol) de uma solução 1,0 M de Br2 em CH2Cl2 no funil e adicionar algumas gotas ao balão. Se a reação não se iniciar imediatamente (a julgar pelo desaparecimento da cor do bromo), aquecer brevemente o balão com a mão ou com um banho de água quente. Uma vez iniciada a reação, a cor do bromo desaparecerá rapidamente e o frasco deve ser colocado num banho de gelo. A solução de bromo pode agora ser adicionada gota a gota ao balão, com agitação; adicionar a solução de bromo com a rapidez suficiente para que a cor do bromo desapareça antes de adicionar a gota seguinte (Nota 1).
Isolamento de 2: Após a adição de todo o bromo, retirar o funil de decantação, juntar duas pastilhas de ebulição e montar um aparelho de destilação simples, substituindo o funil de adição por uma microcabeça de destilação obtida no armazém. Introduzir o termómetro especial de ligação à terra e ligar o condensador à água. Destilar o solvente da mistura reacional, colocando o balão agitado num copo de água quente mantida a cerca de 55-70 °C por uma placa de aquecimento. Quando todo o CH2Cl2 tiver destilado (um pouco menos de 10 mL serão recolhidos devido a perdas por evaporação; a temperatura do destilado deve subir até 40 °C do pb do CH2Cl2 e depois descer quando o CH2Cl2 parar de destilar.
Etapa 2: 2 -> 3a.
Síntese de 3a: A pequena quantidade de líquido denso que permanece no balão nesta fase é 2 (2-bromo-3'-cloropropiofenona), que é um lacrimogéneo ligeiro (ver Precauções acima). Utilizando um funil, adicionar ao balão 10 mL de uma mistura 50:50 de 5 mL de t-butilamina e 5 mL de N-metilpirrolidinona (NMP) e aquecer o balão (sem tampa) num banho de água a 55-60 °C, com agitação, durante 10 minutos (Nota 2).
Isolamento de uma solução etérea de 3a: O balão contém agora 3a, a forma de base livre do bupropiona. (Embora a maior parte do lacrimogéneo 2 tenha sido consumida na formação de 3a, deve continuar a trabalhar na hotte). Para além de 3a, existem duas outras substâncias no frasco: o excesso de t-butilamina e o solvente NMP. As três substâncias são solúveis em éter, mas as duas últimas são também solúveis em água, ao passo que a 3a, como base livre, não o é. Vamos aproveitar estas diferenças de solubilidade para isolar o nosso produto em estado puro. Transferir o conteúdo do balão para uma ampola de decantação, adicionar 25 mL de água e extrair a mistura 3 vezes com porções de 25 mL de éter, recolhendo e combinando os extractos etéreos num copo. Não se esqueça de agitar bem a ampola de decantação durante cada extração e de esperar que as camadas se separem completamente. A(s) camada(s) de éter estará(ão) no topo e conterá(ão) o seu produto, 3a, enquanto a camada aquosa estará no fundo. A camada aquosa contém o solvente NMP e o excesso de t-butilamina; deitar fora esta camada, lavar o funil com água e voltar a colocar os extractos etéreos combinados na ampola de decantação. Agitar a solução etérea cinco vezes com novas porções de 25 ml de água de cada vez, permitindo que as camadas se separem de cada vez e deitando fora a camada de água. Transferir a solução de éter para um Erlenmeyer limpo e seco e remover a água restante, agitando-a no copo com Na2SO4 anidro. Deve-se adicionar Na2SO4 até que o novo material se agite livremente no solvente sem se aglomerar. Retire 2 a 3 mL (uma pipeta de Pasteur) desta solução de éter para um frasco e deixe o éter evaporar no seu cacifo, até à próxima vez, para que possa efetuar uma RMN da amina livre 3a em CDCl3. Efetuar o RMN de C-13, se receber instruções nesse sentido.
Passo 3: 3a -> 3b.
Nesta altura, o seu copo contém uma solução da base livre de bupropiona, 3a, em éter. Tal como a maioria das aminas, a base livre deste composto é solúvel em éter e insolúvel em água. Mas quando a 3a reage com um ácido, forma um sal que tem propriedades de solubilidade opostas, sendo insolúvel em éter mas solúvel em água. A maioria dos produtos farmacêuticos são aminas, como o bupropiona, e são quase sempre comercializados e administrados na sua forma de sal, geralmente o cloreto. Seguindo uma convenção antiga, os cloretos de amina em farmácia e medicina são designados por "cloridrato": por exemplo, cloridrato de morfina, cloridrato de fluoxetina (Prozac). Vamos formar o sal de cloridrato numa mistura de solventes constituída maioritariamente por éter, para que precipite na forma cristalina.
Síntese de 3b: Decantar a solução de éter através de um funil ligeiramente tapado com algodão para um copo seco arrefecido num banho de gelo. O pó branco remanescente é o agente de secagem, Na2SO4. Lavar os resíduos de 3a deste pó, agitando-o com éter fresco suficiente para o cobrir, deixar assentar e decantar o éter através do mesmo funil tapado com algodão para o copo no banho de gelo. Deitar fora o tampão de algodão e o dessecante de Na2SO4. Utilizando uma pipeta Pasteur, adicionar uma solução 2:10 v:v de HCl conc.:álcool isopropílico gota a gota, com agitação manual, à solução de éter arrefecida até o conteúdo do copo ficar ácido ao pH do papel. Serão necessárias algumas pipetas cheias (Nota 3); testar o pH encostando uma vareta de agitação humedecida com a solução a um pequeno pedaço de papel de pH humedecido com água. A meio caminho do ponto de equivalência, começam a formar-se cristais brancos e brilhantes de cloridrato de bupropiona, 3b, no copo. Quando o pH do copo for < 3, terá sido adicionado ácido suficiente.
Isolamento de 3b: Cobrir o copo com um vidro de relógio e deixar arrefecer completamente durante 5-10 minutos no banho de gelo. Recolher os cristais por filtração suave sob vácuo, lavá-los duas vezes com pequenas porções de éter e deixá-los secar ao ar. (Não force um fluxo rápido de ar através dos cristais durante a filtração por vácuo; se o fizer, eles podem desenvolver uma carga eléctrica estática e, quando aproximados com uma espátula, saltarão pela bancada como feijões mexicanos). Quando os cristais estiverem secos, determine a massa, calcule a percentagem de rendimento e determine o mp.
Notas experimentais:
Nota 1. Deverá ser possível observar a formação de pequenas bolhas no local onde a solução de bromo cai no balão. Em que é que estas bolhas consistem? Se a humidade for suficientemente elevada, poderá observar uma névoa ou fumos provenientes da boca do balão à medida que a reação ocorre: o que é isto? As halogenações alfa são catalisadas por ácidos; isto explica porque é que esta reação é frequentemente lenta no início, mas depois prossegue rapidamente?
Nota 2. A deslocação de um átomo de bromo por uma amina é normalmente um processo SN2. Porque é que a reação que está a realizar, utilizando t-BuNH2, pode ser muito mais lenta do que a mesma reação utilizando metil amina? Que outras reacções poderão competir com a reação SN2, que forma a bupropiona? A escolha do solvente nestas reacções pode ser muito significativa. Tente encontrar uma discussão sobre os efeitos do solvente em reações SN2 no seu livro didático, na biblioteca ou na Web.
Nota 3. A solução de HCl foi feita misturando 2 mL de HCl concentrado (12,0 M) com 10 mL de álcool isopropílico. Assumindo que não há contração ou expansão de volume na mistura, qual é a molaridade da solução resultante? Quantos mL serão necessários se todo o material de partida (5,9 mmol 1) tiver sido totalmente convertido em 3a?
Limpeza:
Os extractos aquosos podem ser lavados pelo ralo com muita água FRIA. Deite fora o filtrado de éter no recipiente de resíduos apropriado na hotte.
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